• Miroslav ŠAŠINKA, Katarína FURKOVÁ
• Aktuálne problémy hyperurikémie
• Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 18 – 26

Súhrn
V ostatných rokoch význam hyperurikémie podstatne vzrástol – stúpla jej prevalencia, klinicky sa stala zložitejšou a konečne sa zjavili aj významné pokroky v liečbe. Vzostup prevalencie súvisí pravdepodobne so zmenou spôsobu života, najmä westernizáciou diéty. Klinicky sa ozrejmil vzťah hyperurikémie k závažným srdcovocievnym chorobám (artériová hyperten­zia, ateroskleróza, koronárne syndrómy, krvácanie do CNS), chronickým obličkovým chorobám, dne, ale aj k závažným chorobám iných systémov. Autori podrobne preberajú nové prístupy k liečbe, upozorňujú na perspektívnu liečbu febuxostatom, rekombinantnou aj nerekombinantnou
formou urikázy, ale rozvádzajú aj súčasnú taktiku
klasickej liečby hyperurikémie. Napriek závažnosti proble­matiky je perspek­tíva riešenia hyperurikémie povzbudivá.
Kľúčové slová: hyperurikémia – urátová nefropatia – dna – urikáza – febuxostat – artériová hypertenzia – chronická obličková choroba.
Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 18 – 26

• Miroslav ŠAŠINKA, Katarína FURKOVÁ
• Actual problems of the hyperuricaemia
• Lek Obz, 60, 2011, 1, p.  18 – 26

Summary
Recently the importance of hyperuricaemia rises significantly – its prevalence ascends, it became clinically more complex and also a substantial progress in treatment appears. The increase in prevalence probably relates to the change in lifestyle, mainly the westernization of a diet. Clinically the relationship between hyperuricaemia and serious cardiovascular diseases (arterial hypertension, atherosclerosis, coronary syndromes, CNS bleeding), chronic kidney diseases, gout and the serious diseases of other systems was explicated. The authors describe new approaches in treatment in detail, point out perspective treatment with febuxostat, recombinant and non-recombinant uricase, but they also deal with current tactics of classical treatment of hyperuricaemia. In spite of the seriousness of these problems the perspective of hyperuricaemia solving is encouraging.
Key words: hyperuricaemia – urate nephropathy – gout – uricase – febuxostat – arterial hypertension – chronic kidney disease.
Lek Obz, 60, 2011, 1, p.  18 – 26

Úvod

Žijeme v období výrazných zmien v spektre a cha­raktere viacerých závažných chorôb. Mnohé časté a prognosticky nepriaznivé choroby prešli do kategórie dobre liečiteľných alebo ich výskyt (z nie vždy jasných dôvodov) zreteľne klesol. Na druhej strane viaceré choroby, ktoré sa v minulosti vyskytovali pomerne zried­kavo a nepredstavovali závažný medicínsky problém (alebo sme ich za také pokladali), sa v súčasnosti zja­vujú podstatne častejšie, ba niekedy až epidemicky a zrazu zisťujeme, že v ich liečbe sme nedosiahli pokrok hodný pokroku medicíny ako celku a choroba sa stala so svojimi komplikáciami, svojou morbiditou a morta­litou problémom verejného zdravotníctva.

K tejto druhej skupine chorôb sa v tomto storočí zaradila aj hyperurikémia s urátovou nefropatiou, dnou a mnohými ďalšími komplikáciami. Celosvetovo zreteľne stúpla jej prevalencia, choroba predstavuje významnú individuálnu a sociálnu záťaž postihnutého pacienta a v bežnej praxi je zvyčajne nedostatočne liečená. Terapia hyperurikémie bola v ostatnom čase obohatená o účinné postupy, ale spoľahlivá diagnóza si vyžaduje agresívnu a cieľavedomú liečbu nielen samotnej hyperurikémie, ale aj jej rizikových faktorov (2).

Kyselina močová je u ľudí konečný produkt metabolizmu purínov. Napriek tomu, že bola rozpoz­naná už pred 200 rokmi, existujú mnohé aspekty metabolizmu urátov, ktoré sú ešte nejasné. Význam problematiky zdôrazňuje najmä fakt, že hyperurikémia, dna a urátová nefropatia patria k nezávislým rizikovým faktorom artériovej hypertenzie, chronických obličko­vých a srdcovocievnych chorôb.  Jej manažment a  te­rapia nadobúdajú preto zásadný význam, k čomu pri­spieva aj to, že v 40-ročnej histórii liečby hyperurikémie sa konečne zjavil nový účinný liek flebuxostát.

Hyperurikémia sa definuje ako koncentrácia v sére > 420 ?mol/l (50 mg/l) u mužov a > 360 ?mol/l (60 mg/l) u žien. Koncentrácia u detí je nižšia: u novorodencov < 340 ?mol/l, u dojčiat < 220 ?mol/l, u detí do veku 15 rokov 300 – 390 ?mol/l (50 mg/l) a stúpa s vekom. Samotná hyperurikémia a jej následky predstavujú u postihnutého pacienta závažné zhoršenie kvality života, záťaž pre zdravotnú starostlivosť a vysoké ekonomické náklady. Široké používanie dobre pre­pracovaných, účinných a pritom finančne nenáročných metód prevencie a liečby by preto malo mnohostranné pozitívne dôsledky.

Epidemiológia

Zvyčajnou klinickou formou hyperurikémie je urátová nefropatia a dna. Tá druhá sa v súčasnosti stala najčastejšou formou zápalovej artritídy u mužov starších ako 40 rokov. U žien sa dna zjavuje v neskoršom živote a v protiklade k mužom postihuje častejšie hornú končatinu, kým u mužov je to najmä metatarzofalangový kĺb. Vo Veľkej Británii dosahuje prevalencia dny až 7 %, v USA postihuje približne 6,1 milióna osôb (4). Prevalencia dny stúpa s vekom: od 1,8/1000 u osôb < 45 rokov až ku 30,8 u osôb > 65 rokov. Hyperuri­kémia je, samozrejme, ešte oveľa častejšia – podľa uvedenej definície postihuje v Číne až 25 % obyvateľ­stva, v USA sa prevalencia udáva v rozsahu 2 – 13 %, v Nemecku dokonca až 20 %. Celosvetovo jej inciden­cia v uplynulých rokoch zreteľne vzrástla, s prevahou mužov 3 – 4 : 1 (19, 26).

Zvýšená koncentrácia kyseliny močovej v sére patrí k najčastejším laboratórnym nálezom pri metabolickom syndróme a pokladá sa za následok celkovej westernizá­cie diéty s vysokým prívodom purínov, zvýšeného energetického príjmu a stále stúpajúcej prevalencie obezity vo všetkých vekových kategóriách. Na stúpajúcom výskyte hyperurikémie sa môže podieľať aj stúpajúca spotreba niektorých liekov, napr. diuretík, abúzus alkoholu (najmä piva), červené mäsá, ryby a plody mora (najmä - ústrice) a obviňuje sa aj vysoká spotreba fruktózy, ktorá je súčasťou mnohých nápojov a potravín (2, 26).

Etiopatogenéza

Kyselina močová je u človeka konečný produkt metabolizmu purínov, v sére sa vyskytuje ako monosodiumurát. Je vo vode zle rozpustná a u človeka sú koncentrácie v sére vyššie pre nízku aktivitu pečeňovej urikázy a pre menšiu exkréciu. Z telových zásob kyseliny močovej vznikajú asi 2/3 z endogén­neho metabolizmu a jedna tretina pochádza z príjmu v potrave. Približne 70 % dennej produkcie sa vylučuje obličkami a 30 % črevom (19). Väčšina príčin hyperurikémie vzniká práve poruchou vylučovania.

Sérum je saturované kyselinou močovou zvyčajne už pri jej koncentráciách 64 – 68 mg/l. Exkrécia v obličkách je komplikovaná: uráty sa filtrujú v glome­rule, reabsorbujú, sekretujú a znovu reabsorbujú v pro­ximálnom tubule (15). Najväčšia časť urátov v moči pochádza z tubulárnej sekrécie. Celkovo sa reabsorbuje 98 – 100 % filtrovaných urátov, 6 – 10 % sa sekretuje a toto množstvo sa zjavuje v definitívnom moči. Sekré­cia urátov je úmerná koncentrácii kyseliny močovej v sére, pretože už malý vzostup tejto koncentrácie ve­die k výraznému zvýšeniu exkrécie urátov.

Ak sa prekročí saturačná hranica kyseliny močovej v sére, začnú sa urátové kryštáliky usadzovať v tkani­vách a tu aktivujú zápalové mechanizmy. Proces sa začína aktiváciou rezidentných makrofágov a rolovaním neutrofilov na stenách ciev s ich adhéziou a migráciou do tkanív (kĺby, obličky) (25). Na ďalšom rozvoji zápalu sa podieľajú mnohé iné mechanizmy, objavené až v ostatných rokoch: aktivácia komplementu, najmä jeho terminálnych zložiek s tvorbou tzv. membránového útočného komplexu C5b-C9, melanokortínový receptor 3 vo fagocytoch (receptor adrenokortikotropného hormó­nu ACTH), viaceré chemokíny (CXC1, CXCL8), faktor nekrotizujúci tumory-? (TNF-?), NLRP3 (rodina NLR, doména obsahujúca pyrín 3) a mnoho ďalších faktorov. NLRP3 tvorí vlastne inflamazóm (zápalová makročastica), ktorý aktivuje kaspázu-1 a interleukín-1? (IL-1?). Komplexnou súčinnosťou týchto mechanizmov vzniká zápal postihujúci kĺby a iné tkanivá (obr. 1) (25).

Hyperurikémia vzniká pri mnohých chorobách sekundárne ako následok aktivácie xantínoxidázy, ktorá je kľúčovým enzýmom pri tvorbe voľných kyslíkových radikálov. Preto môže indukovať zápalové mechanizmy cez indukciu prozápalových cytokínov, poruchu oxidač­ného metabolizmu, dysfunkciu endotelu a neznášanli­vosť námahy. Tieto vplyvy vysvetľujú, prečo prognóza choroby s pridruženou hyperurikémiou je vždy horšia ako prognóza tej istej choroby bez hyperurikémie.

V ostatných rokoch sa podarilo objaviť viacero transportérov, ktoré sa zúčastňujú na transporte urátov v obličkách a v čreve (19):

–    urátovo/aniónový transportér (URAT1) sa zistil v kefkovom leme buniek proximálneho tubulu (15). Je to mediátor reabsorpcie urátov z lúmenu proximálneho tubulu do peritubulárneho interstícia, spolupracuje s  transportérom glukózy 9 (GLUT9, SLC2A9). Inhibuje ho losartán, blokátor A1 recep­tora angiotenzínu II;
–    ľudský transportér organických aniónov (hOAT1, human organic organic transporter). Inhibujú ho urikozurické, ale aj antiurikozurické lieky;
–    urátový aniónový transportér (UAT), uľahčuje po­hyb urátov z buniek;
–    urátový aniónový sekrečný transportér, je to novoobjavený sekrečný transportér, ktorý viaže ATP, patrí do podrodiny G ako člen 2 (ABCG2) a je lokalizovaný v apikálnej membráne epitelových buniek proximálneho tubulu.

Hyperurikémia sa dnes hodnotí ako významný marker mnohých metabolických a hemodynamických porúch. Príčiny hyperurikémie podľa mechanizmu vzniku možno rozdeliť do štyroch skupín (tab. 1).

• Tabuľka 1. Prehľad mechanizmov vzniku hyperurikémie
• Table 1. Etiology of hyperuricaemia mechanisms

A. Nedostatočná exkrécia kyseliny močovej zapríčiňuje väčšinu hyperurikémií (tab. 2) a v podstate môže vzniknúť zo zníženej glomerulovej filtrácie, nedostatočnej tubulárnej sekrécie alebo z nadmernej tubulárnej reabsorpcie.

• Tabuľka 2. Etiológia hyperurikémie z nedostatočnej exkrécie kyseliny močovej (19)
• Table 2. Etiology of hyperuricaemia from uric acid underexcretion

B. Nadprodukcia kyseliny močovej zapríčiňuje len menšinu hyperurikémií (tab. 3).

• Tabuľka 3. Etiológia hyperurikémie z nadprodukcie kyseliny močovej
• Table 3. Etiology of hyperuricaemia from uric acid overproduction

C. Kombinácia nedostatočnej exkrécie a nad­produkcie kyseliny močovej sa vyskytuje pri (tab. 4):

• Tabuľka 4. Etiológia hyperurikémie z kombinovaných príčin
• Table 4. Combined etiology of hyperuricaemia

D. Aktivácia zápalu urátovými receptormi. V ostat­nom čase sa zistilo, že na rozpoznávaní a  intracelulár­nom usporiadaní urátových kryštálikov sa zúčastňuje novopoznaný receptor, ktorý tvorí makromolekulový komplex NALP3 (kryopyrín) inflamazóm (6). NALP3-inflamazón stimuluje tvorbu interleukínu-1? (IL-1?), ktorý spúšťa zápalovú reakciu. Porucha tejto cesty môže byť príčinou hyperurikémie a jej inhibícia predstavuje novú perspektívnu liečbu kryštálikovej urátovej nefritídy a/alebo artritídy.

Patogenetické dôsledky hyperurikémie

Zjavné, ale aj atypické, prípadne zlomkové klinické prejavy hyperurikémie sa prejavujú vzostupom koncentrácie zápalových markerov, napr. C-reaktívneho proteínu. Je však známe, že zvýšená koncentrácia CRP je nezávislý rizikový faktor srdcovocievnych chorôb. Samotná hyperurikémia sa pokladá za ďalší nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárnych chorôb (vrátane infarktu myokardu a aterosklerózy). Hyperurikémia je spojená so signifikantne väčšou hrúbkou intimy-médie karotických artérií, a to aj u chorých s artériovou hypertenziou, aj u chorých s artériovou normotenziou. Skríning hyperurikémie sa odporúča na sledovanie progresie aterogenézy.

Hyperurikémia je spätá s viacerými rizikovými faktormi srdcovocievnych chorôb (obezita, artériová hypertenzia, dyslipidémia), ale je aj nezávislým riziko­vým faktorom týchto chorôb a celkovej úmrtnosti bez ohľadu na výskyt iných rizikových faktorov (9). Hyper­urikémia je navyše rizikový faktor budúceho vývoja artériovej hypertenzie, pričom riziko je signifikantne vyššie u mladých osôb a u žien. Analýzy presvedčivo zistili, že hyperurikémia a dna sú nezávislé rizikové faktory pre vývoj akútneho infarktu myokardu, krváca­nia do CNS a choroby periférnych artérií (3). Zdá sa, že osobite tesný vzťah je medzi hyperurikémiou a krvá­caním do CNS. Kim a spoluprac. urobili metaanalýzu 16 štúdií, ktoré zahrnovali spolu 238 449 chorých, a zistili jednoznačne štatisticky významne častejší výskyt krvácania do CNS u pacientov s hyperurikémiou (13).

Koncentrácia kyseliny močovej v sére je tesne spojená s funkciou endotelových buniek. Zvýšenie tejto koncentrácie vedie k poklesu tvorby oxidu dusnatého NO v endotelových bunkách a k vzostupu krvného tlaku. Zistilo sa že solubilná kyselina močová patrí k aktivátorom systému renín-angiotenzín, a preto má výrazné prozápalové vlastnosti a stimuluje proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev (11). Neprekvapuje preto,  že zo širokého diapazónu účinkov hyperurikémie domi­nuje jej vplyv na vývoj artériovej hypertenzie. Mnohé epidemiologické štúdie vrátane známej framinghamskej odhalili, že hyperurikémia predpovedá vznik artériovej hypertenzie, a naopak liečba hyperurikémie allopuri­nolom u hypertonikov znižuje výšku krvného tlaku (8).

K závažným dôsledkom hyperurikémie patrí vplyv na vývoj a progresiu chronickej obličkovej choroby, hoci tesný vzťah týchto dvoch faktorov môže byť aj opačný, t.j. že hyperurikémia je vlastne citlivý marker straty nefrónov. U chorých s 3. – 4. štádiom chronickej obličkovej choroby (CHOCH) je však hyperurikémia navyše nezávislý rizikový faktor celkovej mortality (1). V kontrolovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii jedno­ročná allopurinolová liečba hyperurikémie u chorých s chronickou obličkovou chorobou viedla k spomaleniu progresie CHOCH (22). V súčasnosti sa u pa­cientov s chronickou obličkovou chorobou terapia hyperuriké­mie odporúča.

Hyperurikémia je spätá s množstvom chorôb. Zaují­mavý je jej výskyt u 30,6 % adolescentných chlapcov a 17,9 % dievčat s poruchou inteligencie. Adolescenti s poruchou inteligencie sú častejšie obézni, čo môže čiastočne vysvetliť pôvod hyperurikémie. Ešte pozoru­hodnejší je však fakt, že hyperurikémia je štatisticky významne častejšia aj u jedincov s vyšším IQ.

Klinický obraz

Hyperurikémia sa vyskytuje pri množstve chorôb. Klinicky sa samotná hyperurikémia prejavuje viacerými formami oligosymptomatickými a symptomatickými, z ktorých najvýraznejšia je dna, zvyčajne monoartritída [najčastejšie palca na nohe (tento príznak sa označuje ako podagra), menej častejšie tarzový, kolenný alebo iný kĺb a urátová nefropatia (často renálna kolika – hematúria, bolesti v bedrách, bruchu alebo inguíne, nauzea, vracanie, hnačky, anorexia, letargia, retencia tekutín až opuchy). Pre dnu sa novšie odporúča názov choroba z ukladania urátových kryštálikov, čo lepšie odráža difúzny charakter postihnutia organizmu pri hyperurikémii. Postihnutie obličiek pri hyperurikémii môže mať 3 klinické formy: akútnu a chronickú urátovú nefropatiu a urátovú nefrolitiázu (5, 7).

Diagnóza

Laboratórne sa odporúča vyšetriť: koncentráciu kyse­liny močovej v sére, krvný obraz + náter (hemolytic­ká anémia, malignity, otrava olovom), koncentráciu elektrolytov v sére, kreatinín v sére (acidóza, chronická obličková choroba), tzv. pečeňové funkčné testy (malignity, metabolické choroby, potrebné vyšetriť aj pred začatím liečby allopurinolom), glykémiu (diabetes mellitus, glykogenóza), profil lipidov (metabolický syndróm, dyslipidémie), koncentráciu Ca a P (hyper­paratyreóza, sarkoidóza, mnohopočetný myelóm, chronická obličková choroba), koncentráciu tyreoideu stimulujúceho hormónu TSH (hypotyreóza), moč + mo­čový sediment (hematúria, kryštáliky urátov – urátová nefropatia).

Koncentrácia kyseliny močovej v sére nie je v diagnostike vždy smerodajná. Koncentrácia môže byť v referenčnom rozmedzí aj počas akútneho zápalu s výraznými klinickými príznakmi a naopak hyperuriké­mia môže byť výrazná aj u asymptomatických jedincov. Pre diagnózu je dôležitejšia exkrécia kyseliny močovej, ktorá sa dá vyšetriť početnými testami:

• –    24-hodinová exkrécia + klírens kreatinínu – prvý deň pri zvyčajnej diéte chorého a zvyčajnom príjme alkoholu; potom 6 dní nízkopurínová diéta bez alkoholu a znovu 24-hodinová exkrécia + klírens kreatinínu (test umožňuje rozlíšiť 3 skupiny pacien­tov: a) s vysokým prívodom purínov, b) s napro­dukciou urátov c) so zníženou exkréciou urátov);
• –    frakčná exkrécia urátov na nízkopurínovej diéte (odlíši chorých so zníženou exkréciou urátov). Vypočíta sa podľa vzorca:

° FEurátov = [(kyselina močová v moči)x(kreatinín v sére)x100]/[(kyselina močová v sére)x(kreati­nín v moči)].

• Referenčné hodnoty FEurátov sú: muži 7 – 9,5 %, ženy 10 – 14 %, deti 15 – 22 %. Ak sa namerajú hodnoty pod referenčné hranice, ide o poruchu exkrécie.
• –    Pomer kyselina močová/kreatinín v jednorazovej vzorke moču [pomer > 0,8 znamená nadprodukciu; umožňuje tiež odlíšiť akútnu urátovú nefropatiu (pomer > 0,9) od hyperurikémie pri renálnej insuficiencii (pomer < 0,7)].

Zobrazovacie metódy

-    Röntgenová snímka – zdurenie kĺbov, subkortikálne cysty.
-    Ultrasonografia obličiek – urátové kamienky, ev. chronická obličková choroba.
-    Aspirácia kĺbovej tekutiny – kryštáliky nátriumurátu (zlatý štandard diagnózy).

Terapia

1. Asymptomatická hyperurikémia je stále dilemou – liečiť, neliečiť? U mnohých pacientov sa nikdy nezjavia klinické príznaky urátovej nefropatie a/alebo dny a aj samotná terapia prináša určité riziká. V súčasnosti sa preto pri asymptomatickej hyperurikémii rutinná terapia neodporúča s výnimkou chorých s malignitou. U nich je pri cytolytickej terapii možná profylaktická liečba, aby sa predišlo vývoju akútnej urátovej nefropatie. Terapiu treba však vždy individuálne zvážiť pri komorbiditách, pri ktorých je známe, že hyperurikémia zhoršuje ich priebeh.
2. Akútny zápal, napr. akútna dna. Liečba sa spočiatku zvyčajne začína využitím klasických metód, čo obsahujú aj odporúčania EULAR (European League Against Rheumatism) (27). Odporúčania navrhujú začať terapiu s kolchicínom per os alebo s nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAIDs) (tab. 5). Tie sa pri akútnom zápale predpisujú na 7 – 10-dňové kúry alebo 3 – 4 dni po odznení akútnych príznakov. Opatrnosť si vyžaduje ich použitie pri opuchových stavoch (zlyhanie srdca), u chorých s infekciami, vredovou chorobou a/alebo insuficienciou obličiek.

Dávkovanie kolchicínu sa v ostatných rokoch zmenilo. V minulosti sa podával často a opakovane, každú 1 – 2 h, čo bolo neraz príčinou závažných porúch gastrointestinálneho traktu, najmä hnačiek, ktoré sa zjavovali skôr, ako terapia dosiahla zníženie bolesti o 50 %. Experti EULAR preto odporúčajú maximálne 3 tbl. kolchicínu  0,5 – 0,6 mg/24 h (27). Aj kontrolo­vané dvojito zaslepené terapeutické štúdie presvedčivo poukazujú na účinnosť a výhody nízkych dávok kolchicínu (18). U detí sa liek môže používať až od 12 rokov (19). Na liečbu nesteroidovými protizápalovými liekmi, selektívnymi inhibítormi COX2, kortikoidmi a kolchicínom odpovedajú pacienti s dnou rýchlo, zvyčajne v priebehu 2 – 3 dní.

• Tabuľka 5. Protizápalová terapia pri akútnom hyperurikemickom zápale
• Table 5. Antiinflammatory therapy in acute hyperuricaemic inflammation

Janssens a spoluprac. (10) nedávno publikovali serióznu kontrolovanú zaslepenú štúdiu, v ktorej zistili, že kortikoidy (prednizolón 35 mg/24 h) majú rovnaký terapeutický efekt ako naproxén, a preto im dávajú prednosť, najmä pri polykĺbovom zápale (25). Plná dávka kortikoidov sa odporúča len 2 – 3 dni, potom sa v priebehu 10 – 14 dní rýchlo znižuje. Hyperurikémiu však neraz sprevádzajú mnohé závažné choroby, preto u každého pacienta treba individuálne zvážiť riziká a prospech tejto liečby.

3. Zásah do imunopatogenetických mechaniz­mov, uvedených v stati o patogenéze, je v súčasnosti predmetom sporadických terapeutických štúdií. Využitie antagonistov faktora nekrotizujúceho tumory-? (TNF-?) bolo úspešné len občas, ale inaktivácia interleukínu-1? (IL-1?) sa zdá byť oveľa nádejnejšia. Schlesinger a spolu­prac. úspešne použili antagonistu solubilného receptora IL-1 anakinra (100 mg/24 h s.c. 3 dni), sú však potreb­né rozsiahlejšie kontrolované dvojito zaslepené štúdie (20). Nádejný je aj ďalší inhibítor IL-1  rilonacept, ktorý tlmí zápalové procesy v kĺboch pri dne a upravuje koncentrácie C-reaktívneho proteínu (2). Pri oboch liečivách ide o finančne náročnú terapiu, a preto sa zatiaľ odporúčajú iba pri rezistencii na bežnú liečbu hyperurikémie.

4. Terapeutické ovplyvnenie chronickej hyper­urikémie (tab. 6) (14)

a) Urikozuriká
b) Inhibítory xantínoxidázy
c) Urikáza
d) Diéta
e) Doplňujúca terapia

Keďže rozpustnosť kyseliny močovej v sére sa zreteľne zhoršuje pri saturácii, t.j. pri koncentráciách 67 – 70 mg/l, je cieľom tejto liečby znížiť koncentráciu pod 60 mg/l (~ 360 mmol/l). Tá pôsobí priaznivo aj na obličkové funkcie (27).

• Tabuľka 6. Protizápalová terapia pri chronickom hyperurikemickom zápale
• Table 6. Antiinflammatory therapy in chronic hyperuricaemic inflammation

a) Urikozuriká (probenecid a benzbromarón) zvyšu­jú exkréciu kyseliny močovej. Pri progresívnom poklese obličkových funkcií sa postupne stávajú menej účinné (24). Mechanizmus účinku urikozurík primárne spočíva v inhibícii reabsorpcie urátového aniónu v epitelových bunkách proximálnych obličkových tubulov, t.j. vo zvýšení exkrécie kyseliny močovej. Zníženie celkových zásob urátov sa dosiahne relatívne rýchlo. Probenecid a benzbromarón inhibujú pohyb urátového aniónu z lúmenu tubulov do peritubulárneho interstícia, čo sprostredkujú transportéry URAT1 a GLUT9 (? stať patogenéza) (obr. 2). Tesný vzťah transportérov urátov a glukózy je pravdepodobne aj príčinou vzťahu hyperglykémie/diabetu a zvýšeného prívodu fruktózy k hyperurikémii (16, 25). Štúdie genómových asociácií zistili spätosť haplotypov URAT1, GLUT9 a ABCG2 so zvýšenou vnímavosťou na dnu a choroby viazané na hyperurikémiu  (2).

Probenecid sa pokladá za vhodný u chorých so zníženou exkréciou kyseliny močovej. U dospelých sa odporúča 2 x 250 mg/24 h per os 1 týždeň, potom 2 x 500 mg/24 h, možno zvyšovať, ale dávka nemá pre­siahnuť 2 – 3 g/24 h. U detí > 2 roky 40 mg/kg/24 h, rozdelených na viac dávok. Liek však zvyšuje riziko urolitiázy, najmä v kyslom moči. Benzbromarón je účinnejší urikozurický liek, najmä u chorých s miernou poruchou funkcie obličiek (19).

b) Inhibítory xantínoxidázy (allopurinol a nový liek febuxostat) znižujú tvorbu kyseliny močovej (obr. 3). Katabolizmus purínových derivátov sa líši – adenínové nukleotidy sa pomocou enzýmu xantínoxidáza odbú­ravajú na xantín cez hypoxantín, odbúravanie guaní­nových nukleotidov hypoxantín obchádza. Xantínoxidáza stimuluje aj premenu xantínu na kyselinu močovú a oba účinky tohto enzýmu blokuje allopurinol. Kyselina močová nepatrí k šťastným cestám metabolizmu purí­nov – je zle rozpustná vo vode (a v moči), a preto jej exkrécia je znížená. Iné triedy cicavcov majú na spracovanie kyseliny močovej ďalší enzým urátovú oxidázu, ktorá metabolizuje kyselinu močovú na alantoín. Ten je 5- až 10-krát rozpustnejší vo vode ako kyselina močová, a preto sa dobre vylučuje v moči. V priebehu evolúcie primáti urátovú oxidázu stratili, ale možno ju nahradiť rekombinantným enzýmom (ras­burikáza) alebo urikozýmom, čo je nerekombinantný enzým, izolovaný z plesne Aspergillus flavus  (12).

Experti EULAR u pacientov s dobrou funkciou obličiek odporúčajú začať liečbu s nižšími dávkami allopurinolu: 100 mg/24 h a dávku postupne zvyšovať o 100 mg v intervaloch 1 – 4 týždne, až kým koncen­trácia urátov nedosiahne cieľovú úroveň < 60 mg/l. Klinické štúdie však zisťujú, že väčšina pacientov je liečená nedostatočnými dávkami pod 300 mg/24 h aj pri fyziologickej úrovni obličkových funkcií. U väčšiny chorých zvyčajne stačí dávka 300 mg/24 h, horná hranica prípustnej dávky je 800 mg/24 h (27). U cho­rých s CHOCH sa odporúča použiť nižšie dávky allo­puri­nolu: 200 mg/24 h pri klírense kreatinínu 10 až 20 ml/min. a 100 mg/24 h pri klírense kreatinínu < 10 ml/min každý druhý deň. U detí > 6 rokov zvy­čajne stačí dávka 300 mg/24 h (resp. 10 mg/kg/24 h), < 6 rokov dávka 150 mg/24 h (7).

Allopurinol je u väčšiny chorých s hyperurikémiou liekom prvej voľby, je vhodný aj ako preventívny liek. U chorých s malignitou sa odporúča začať s liečbou 0,5 – 3 dni pred začiatkom cytostatickej liečby. Táto taktika úspešne predchádza vývoju syndrómu lýzy tumorov, pri ktorom je práve hyperurikémia podstatná súčasť syndrómu (12).

Kontraindikácie allopurinolu sú relatívne, ale jeho nevýhodou je najmä znížená komplians, ktorá sa vyvinie v priebehu prvého roku života až u polovice chorých. Môže sa zjaviť nauzea, hnačky, kožný raš. Allopurinol interferuje s metabolizmom 6-merkaptopuríu a azatio­prínu, preto treba byť osobitne opatrný pri cytostatickej a antitumorovej liečbe. U malej časti chorých (0,1 %), najmä s chronickou obličkovou chorobou (CHOCH), sa vyvinie život ohrozujúci syndróm hypersenzitívnosti na allopurinol s obrazom difúzneho deskvamatívneho kožného rašu, horúčky, dysfunkcie pečene, eozinofílie a zhoršenia obličkových funkcií. Syndróm vzniká najmä u chorých, ktorí už mali poruchu funkcií obličiek (7). Antigén HLA-B58 je marker genetickej vnímavosti na vedľajšie reakcie na allopurinol, ku ktorým patrí aj Stevensov-Johnsonov syndróm (toxická epidermová nekrolýza) (17). Vyšetrenie antigénov HLA sa odporúča pred začatím liečby allopurinolom, pretože dokáže vyselektovať pacientov s pravdepodobnými kompliká­ciami terapie.

Febuxostat je nový selektívny inhibítor xantínoxidá­zy a jeho výhodou je, že ho možno použiť aj pri mier­nej a strednej poruche obličkových funkcií. Metaboli­zuje sa totiž oxidáciou a glukuronizáciou v pečeni a má podstatne menej nežiaducich účinkov ako allopurinol. Objav febuxostatu sa pokladá za najväčší pokrok v te­rapii hyperurikémie v ostatných 40 rokoch. V dávke 80 – 240 mg/24 h je účinnejší pri dosiahnutí cieľovej koncentrácie kyseliny močovej < 60 mg/l ako bežné terapeutické dávky allopurinolu. Zvyčajne stačí dávka 40 – 80 mg/24 h, ale aj dávka 240 mg je bez nežia­ducich účinkov, preto sa osvedčil u chorých s intole­ranciou allopurinolu (2, 25).

Nežiaduce účinky sa zjavujú v < 2 % liečených pacientov, najčastejšie ide o kožný raš, občas o vzostup aminotransferáz, hnačku a/alebo artralgie. Podobne ako allopurinol aj febuxostat má interakcie s azatioprínom, 6-merkaptopurínom a teofylínom, preto pri ich súčas­nom podávaní s febuxostatom treba dávky týchto liekov znížiť. U pacientov s dnou sa môže počas prvých 8 týždňov terapie aktivovať akútny zápal kĺbov, pravde­podobne z mobilizácie kyseliny močovej z tkanivových depozít.

c) Urikáza. Rasburikáza (peglotikáza, Rasburicase™) je pegylovaná rekombinantná i.v. forma cicavčej uráto­vej oxidázy (PEG-urikáza), ktorá sa zatiaľ osvedčila v niekoľkých kontrolovaných štúdiách. Katalyzuje kon­verziu kyseliny močovej na rozpustnejší alantoín, pri čom sa tvorí aj peroxid vodíka. Osobitnou výhodou je možnosť jej použitia aj u chorých s insuficienciou obličiek. Rasburikáza sa zvyčajne dávkuje 0,15 až 0,2 mg/kg/24 h, raz denne v pomalej infúzii (aspoň 2 h) 50 ml fyziologického roztoku počas 5 dní, ale niektoré štúdie používali aj zreteľne nižšie dávky – 3 dni u detí, 4 dni u dospelých. Iným režimom podávania je 8 mg v infúzii raz za 2 týždne. Liečba je veľmi účinná, vhodná pre hyperurikémiu rezistentnú na inú liečbu, je však finančne vysoko nákladná. Poinfúzne reakcie sa vyskytujú až u 8 – 11 % chorých vo forme začervenania, žihľavky, artériovej hypotenzie, nekardio­vej bolesti na hrudníku alebo svalových zášklbov (25).

Okrem rekombinantného enzýmu je v terapii k dispo­zícii aj nerekombinantná urátová oxidáza, urikozým, izolovaný z plesne Aspergillus flavus Z nežiaducich účinkov urikozýmu sa upozorňuje na hypersenzitívnu reakciu, sepsu, raš, methemoglobinémiu a hemolytickú anémiu pri deficite glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD). Americký Úrad pre potraviny a lieky odporúča rasburikázu len u detí s hematologickými malignitami a hrozbou syndrómu lýzy tumorov ako vhodnú na pre­venciu hyperurikémie ešte pred začatím protinádorovej liečby. V Európe sa odporúča u detí aj u dospelých. Obe formy enzýmu sú kontraindikované u chorých s deficitom G6PD a u gravidných a dojčiacich žien. Obe formy urikázy spúšťajú pri liečbe oxidačný stres, terapia sa má použiť iba u starostlivo vybraných pacientov (2, 12).

d) Diéta je obligátna súčasť terapie hyperurikémie (obr. 4). Znamená to vynechať z diéty vnútornosti, údeniny, silné mäsové vývary, mleté a polosurové mäso (tatársky biftek), kakao, čokoládu, karamel, strukoviny a znížiť príjem alkoholu. Diéta má obsahovať sacharidy, škroby a tuky, bielkoviny sa hradia vajcami a syrmi. Viacerí autori odporúčajú úplne vynechať mäso (aj hydinu, ryby a plody mora – ustrice). Súčasťou diéty musia byť aj postupy zamerané na zníženie hmotnosti a príslušné diéty sú pri dyslipoproteinémii (19).

e) Doplňujúca terapia využíva viacero liekov, resp. postupov, ktoré dokážu stredne zvýšiť exkréciu kyseliny močovej. Patrí sem losartan (blokátor receptora A1 angiotenzínu II), fenofibrát, statíny, vitamín C, alkali­zácia moču, ba aj zvýšené pitie kávy. Pitie kávy (> 4 šálky/24 h) a vysoké dávky vitamínu C sa odporúčajú ako doplnok terapie u chorých so strednou hyperurikémiou, rezistentnou na bežnú terapiu. Na alkalizáciu moču sa odporúča citrát alebo bikarbonát v dávke 0,5 – 1,5 mmol/kg/24 h, s cieľom znížiť pH moču na 6,0 – 6,5. Na udržanie pH moču potom už stačí acetazolamid 250 – 500 mg/1,72 m2 raz alebo 2x denne, u detí 10 – 15 mg/kg/24 h rozdelené na 3 – 4 dávky. Podmienkou každej úspešnej liečby hyper­urikémie je predchádzanie vzniku urátových kamienkov, k čomu slúži dobrá hydratácia pacienta tak, aby diuréza dosahovala 2 – 3 l/24 h (7).

V súčasnosti chýbajú presvedčivé dôkazy na úrovni medicíny založenej na dôkazoch o tom, žeby použitie samotnej niektorej z týchto metód bolo dostačujúce v terapii hyperurikémie. Dnes sa ale na terapiu hyperurikémie pozerá komplexne a jej nevyhnutnou súčasťou je aj liečba jej sprievodných komplikácií. Preto napríklad tvorí terapia artériovej hypertenzie, hyper­urikémie a hypercholesterolémie jeden komplex.

Záver

Problém hyperurikémie je stále aktuálny a zdá sa, že v súčasnosti sa ešte stále dostatočne nerieši. Prevalencia hyperurikémie a chorôb s ňou spojených skôr narastá a v bežnej praxi sú chorí s hyperurikémiou často nedostatočne liečení. Budúcnosť terapie hyper­urikémie je však povzbudzujúca. Nové poznatky v ge­nomike a pokroky v zobrazovacích metódach sľubujú zlepšenie prevencie, diagnostiky a liečby hyperurikémie tým, že choroba sa zistí skôr a lepšie sa budú využívať jemné nuansy terapie. Poznanie polymorfizmu nukleo­tidov a dôkaz haplotypov urátových transportérov je ukážkou pokrokov na tomto poli. Ak budeme venovať hyperurikémii adekvátnu pozornosť, vyriešime jeden zo závažných problémov súčasnej medicíny a to sa odrazí aj v morbidite a mortalite.

Literatúra

1.    AVRAM, Z., KRISHNAN, E.: Hyperuricaemia – where nephrology meets rheumatology. Rheumatology (Oxford), 47, 2008, s. 960-964.
2.    BAKER, J.F., SCHUMACHER, H.R., KRISHNAN, E.: Serum uric acid level and risk for peripheral arterial disease: analysis of data from the multiple risk factor intervention trial. Angiology, 58, 2007, s. 450-457.
3.    BAKER, J.F., SCHUMACHER, H.R.: Update on gout and hyperuricemia. Int J Clin Pract,  64, 2010, č. 3, s. 371-377.
4.    BIEBER, J.D., TERKELTAUB, R.A.: Gout: on the brink of novel therapeutic options for an ancient disease. Arthritis Rheum, 50, 2004, s. 2400-2414.
5.    BOŠMANSKÝ, K., PULLMAN, R.: Dna. In: ĎURIŠ, I., HULÍN, I., BERNADIČ, M.: Princípy internej medicíny. Bratislava: Slovak Academic Press, 2001, 2. diel, s. 1537-1548.
6.    CHOI, H.K., CURHAN, G.: Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease. Circulation, 116, 2007, s. 894–900.
7.    DALBETH, N., MERRIMAN, T.: Crystal ball gazing: new therapeutic targets for hyperuricaemia and gout. Rheumatology (Oxford), 48, 2009, č. 3, s. 222-226.
8.    FAHLEN, M.T., AGRAHARKAR, M.: Uric acid nephropathy. eMedicine Specialties > Nephrology > Acute Kidney Failure, dostupné od 9. 2. 2009, http://emedicine.medscape.com/article/244255-overview
9.    FEIG, D.I., SOLETSKY, B., JOHNSON, R.J.: Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. J Am Med Ass, 300, 2008, s. 924-932.
10.    JANSSENS, H.J., JANSSEN, M., van de LISDONK, E.H., van RIEL, P.L., van WEEL, C.: Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet, 371, 2008, s. 1854-1860.
11.    KANELLIS, J., KANG, D-H.: Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease. Semin Nephrol, 25, 2005, s. 39-42.
12.    KENNEDY, L-A.D., AJIBOYE, V.O.: Rasburicase for the prevention and reatment of hyperuricemia in tumor lysis syndrome. J Oncol Pharm Pract, 16, 2010, č. 3, s. 205-213.
13.    KIM, K.Y., SCHUMACHER, H.R.: A literature review of the epidemiology and treatment of acute gout. Clin Ther, 25, 2003, s. 1593–1617.
14.    KIM, S.Y., De VERA, M.A., CHOI, H.K.: Gout and mortality. Clin Exp Rheumatol, 26, 2008, č. 5, Suppl 51, S. S115-119.
15.    KOVÁCS, L., ŠAŠINKA, M.: Dedičné tubulopatie. In: DZÚRIK, R., ŠAŠINKA, M., MYDLÍK, M., KOVÁCS, L.: Nefrológia. Bratislava: Herba, 2004, 877 s., ISBN: 80-89171-03-6.
16.    LEE, M.H., GRAHAM, G.G., WILLIAMS, K.M., DAY, R.O.: A benefit-risk assessment of benzbromarone in the treatment of gout. Was its withdrawal from the market in the best interest of patients? Drug Saf, 31, 2008, s. 643-665.
17.    LEE, Y.H., LEE, C-H., LEE, J.: Effect of fenofibrate in combination with urate lowering agents in patients with gout. Korean J Intern Med, 21, 2006, s. 89-93.
18.    MALIK, A., SCHUMACHER, H.R., DINNELLA, J.E., CLAYBURNE, G.M.: Clinical diagnostic criteria for gout: comparison with the gold standard of synovial fluid crystal analysis. J Clin Rheumatol, 15, 2009, s. 22-24.
19.    QAZI, Y., LOHR, J.W.: Hyperuricemia. http://emedicine.medscape.com/article/241767-overview, dostupné od 15. 9. 2010.
20.    SCHLESINGER, N., NORQUIST, J.M., WATSON, D.J.: Serum urate during acute gout. J Rheumatol, 36, 2009, s. 1287-1289.
21.    SCHUMACHER, H.R., JR., BECKER, M.A., WORTMANN, R.L., MacDONALD, P.A., HUNT, B., STREIT, J., LADEMACHER, C., JOSEPH-RIDGE, N.: Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum, 59, 2008, s. 1540-1548.
22.    SIU, Y.P., LEUNG, K-T., TONG, MK-H., KWAN, T-H.: Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis, 47, 2006, s. 51-59.
23.    SO, A., de MEULEMEESTER, M., PIKHLAK, A., YÜCEL, A.E., RICHARD, D., MURPHY, V., ARULMANI, U., SALLSTIG, P., SCHLESINGER, N.: Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis: Results of a multicenter, phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum, 62, 2010, s. 3064-3076.
24.    TANIGUCHI, A., KAMATANI, N.: Control of renal uric acid excretion and gout. Curr Opin Rheumatol, 20, 2008, s. 192-197.
25.    TERKELTAUB, R.: Arthritis Res Ther, 11, 2009, č. 4, s. 36, doi:10.1186/ar2738.
26.    WALLACE, K.L., RIEDEL, A.A., JOSEPH-RIDGE, N., WORTMANN, R.: Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population. J Rheumatol, 31, 2004, s. 1582-1587.
27.    ZHANG, W., DOHERTY, M., BARDIN, T., PASCUAL, E., BARSKOVA, V.., CONAGHAN, P., GERSTER, J., JACOBS, J.,  LEEB, B.,   MCCARTHY, G., NETTER, P., NUKI, G., PEREZ-RUIZ, F., PIGNONE, A., PIMENT?O, J., PUNZI, L., RODDY, E.,  UHLIG, T.,  ZIMMERMANN-G?RSKA, I.: EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the  EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 65, 2006,  s. 1312-1324.