Účinok adalimumabu u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou a totálnou spinálnou ankylózou
Adalimumab effect in patients with ankylosing spondylitis and total spinal ankylosis
Daniel ŽLNAY, Martin ŽLNAY, Jozef ROVENSKÝ
Súhrn
V práci autori prezentujú všeobecné postavenie faktora nekrotizujúceho tumor-? (TNF ?) v rozvoji zápalového procesu pri ankylozujúcej spondylitíde (AS). Upozorňujú na závažné funkčné postihnutie pacientov s totálnou spinálnou ankylózou (TSA) pri ankylozujúcej spondylitíde. Upresňujú postavenie inhibítorov TNF-? v liečebnom režime ankylozujúcej spondylitídy. Poukazujú na možnú pretrvávajúcu klinickú a humorálnu aktivitu choroby i pri totálnej spinálnej ankylóze. Podrobne rozoberajú účinok adalimumabu v prvej dvojitoslepej randomizovanej štúdii ATLAS, kde bolo zaradených 10 % pacientov s TSA, nakoľko v iných štúdiách boli títo pacienti vylúčení. V podrobnej subanalýze zaradených 11 pacientov sa zistilo, že účinok adalimumabu v porovnaní s placebom potlačil aktivitu choroby už v 12. týždni (50 % verzus 0%), účinnosť pretrvávala, dokonca sa zvýšila v 12. a 24. mesiaci sledovania (66 % verzus 0 %) pri hodnotení viacerými skórovacími systémami. Vzhľadom na ťažké funkčné postihnutie pri TSA parciálna remisia sa dosiahla len u jedného pacienta. Súčasne sa podrobne prezentuje kazuistika, kde sa upozorňuje na nepriaznivé prognostické faktory rozvoja AS, na závažné diagnostické úskalia včasnej diagnostiky, ako i na plazivý subklinický rozvoj syndezmofytických prejavov. Na podklade výsledkov štúdie ATLAS sa zaviedla biologická liečba adalimumabom s výrazným potlačením klinickej a humorálnej aktivity choroby.
Napriek výsledkom iných štúdií, kde sa zistilo, že najvýraznejší účinok biologickej liečby je v prvých desiatich rokoch trvania AS, štúdia ATLAS, ako i naša kazuistika ukázali, že pri pretrvávajúcej aktivite choroby u pacientov s TSA s dlhým trvaním choroby je biologická liečba adalimumabom účinná.
Kľúčové slová: ankylozujúca spondylitída – totálna spinálna ankylóza – biologická liečba.
Lek Obz, 60, 2011, č. 6, s. 260-265.
Summary:
In this study, the authors present the general position of a tumor necrotising factor-? (TNF-?) in the development of the inflammation process during ankylosing spondylitis (AS), and highlight the serious functional effect on patients with total spinal ankylosis (TSA) during ankylosing spondylitis. A more precise picture is given of TNF inhibitors in the treatment of ankylosing spondylitis. They highlight the possible lasting clinical and humoral activity of the disease, even with total spinal ankylosis. A detailed analysis is made of the effect of adalimumab in the first ATLAS double-blind, randomised study; 10 % of patients included in the study had TSA, while these patients were ignored in other studies. In a detailed subanalysis of these 11 patients it was shown that adalimumab, in comparison to the placebo, suppressed activity of the disease as soon as in the l2th week (50 vs. 0 %) and its effectiveness continued, even increasing in the l2th and 24th month of the monitored period (66 vs. 0 %) in an evaluation utilizing multiple scoring systems. Due to the strong functional impairment with TSA, only one patient achieved partial remission. Simultaneously, there is a detailed presentation of case study, where attention is drawn to unfavorable prognostic factors in the development of AS, the serious diagnostic stale for timely diagnosis, as well as the gradual subclinical development of syndesmophytic symptoms. Based on the results of the ATLAS study, biological treatment using adalimumab with major suppression of clinical and humoral activity of the disease was introduced. Despite the results achieved in other studies, which ascertained that the most significant effects of biological treatment are in the first ten years of AS, the ATLAS study, as also indicated in our case report, showed that, during persistent activity of the disease in patients with long-term TSA, biological treatment using adalimumab is effective.
Key words: ankylosing spondylitis – total spinal ankylosis – biological treatment.
Lek Obz, 60, 2011, 6, p. 260-265.
Úvod
Ankylozujúca spondylitída (AS) je chronická zápalová reumatická choroba neznámej príčiny, ktorá primárne postihuje axiálny skelet. Fakultatívne môžu byť
zasiahnuté aj periférne kĺby. Patrí do skupiny séronegatívnych spondyloartritíd. Prevalencia AS sa pohybuje od 0,2 – 0,9 % a koreluje s výskytom HLA-B27 v populácii, ktorý zohráva významnú úlohu v etiopatogenéze a imunologickej podstate choroby (2, 8). Dlho sa tradovala domnienka, že ankylozujúca spondylitída je imunologicky nemá choroba, nakoľko neexistovali laboratórne dôkazy o jej imunologickej podstate tejto choroby. Až v ostatnom čase sa zistilo, že molekula HLA-B27 na antigén prezentujúcich bunkách prezentuje T-lymfocytom imunogénny peptid, čím dochádza k spusteniu zápalovej kaskády.
Kľúčovú úlohu v zápalovom procese zohrávajú prozápalové cytokíny, najmä faktor nekrotizujúci tumory-? (TNF-?) (7). Klinicky sa AS prejavuje zápalovou bolestivosťou chrbtice spojenou s rannou stuhnutosťou, obmedzením pohyblivosti a vývojom typickej deformity chrbtice, často ju sprevádza periférna artritída, entezitída a iné extraspinálne prejavy, najmä akútna uveitída. Rádiologicky je prítomná sakroiliitída a zvyčajne tvorba osifikujúcich syndezmofytov na chrbtici, postupne dochádza k vytvoreniu totálnej spinálnej ankylózy (TSA).
Priebeh choroby je variabilný, pri dlhšom trvaní často spojený s výraznou funkčnou disabilitou a zhoršenou kvalitou života (6). Pacienti, u ktorých sa vyvinula TSA majú signifikantne väčšie funkčné poškodenie a oveľa nižšiu šancu na uplatnenie v zamestnaní v porovnaní s inými pacientmi s ankylozujúcou spondylitídou. Okrem ťažkého funkčného poškodenia u pacientov s TSA sa môže priebeh choroby prejaviť aj na celkovom oslabení. Krehkosť rigidného skeletu chrbtice zvyšuje riziko zlomenín chrbtice a možných neurologických porúch. Spinálne deformity môžu prispievať k respiračným a iným ťažkostiam. Na rozdiel od zaužívaných predstáv pacienti s TSA môžu mať aj príznaky a symptómy aktívnej ankylozujúcej spondylitídy (9).
Liečba AS je komplexná. Neoddeliteľnou súčasťou terapie je rehabilitácia, ktorá je nutná na udržanie správnej funkcie. Nesteroidové antiflogistiká (NSA) patria medzi zlatý štandard v liečbe ankylozujúcej spondylitídy. Na rozdiel od bežných analgetík majú aj antiflogistické vlastnosti a pri kontinuálnom dávkovacom režime môžu spomaliť rádiologickú progresiu choroby (4, 10). Zavedenie anti-TNF liečby znamenalo revolúciu v liečbe ankylóznej spondylitídy. V súčasnosti sa pri AS uplatňuje infliximab, etanercept a adalimumab. Všetky inhibítory TNF-? spôsobujú rapídny a pretrvávajúci pokles zápalovej aktivity, zlepšenie fyzickej funkcie a kvality života pacientov s ankylozujúcou spondylitídou (1, 3, 5).
Pacienti s AS a TSA sú zvyčajne vylúčení z účasti v klinických randomizovaných kontrolovaných štúdií terapeutických liekov. Klinická štúdia, ktorá sledovala dlhodobú účinnosť a bezpečnosť adalimumabu v liečbe AS – ATLAS, bola prvou veľkou randomizovanou kontrolovanou štúdiou inhibítora TNF-? u pacientov s AS, v ktorej boli zaradení aj pacienti diagnostikovaní na totálnu spinálnu ankylózu (11).
Štúdia ATLAS
(The Adalimumab Trial Evaluating
Long-term Efficacy and Safety for AS)
Do štúdie ATLAS boli zaradení pacienti s aktívnou AS a ktorí spĺňali modifikované newyorkské kritériá. Štúdia bola zostavená tak, že bolo možné do nej zaradiť 10 % pacientov s totálnou spinálnou ankylózou. Diagnóza TSA bola založená na rádiologickom vyšetrení bočných snímok krčnej, hrudnej a bedrovej chrbtice. Zaradení pacienti v minulosti nedostatočne odpovedali alebo netolerovali liečbu jedným alebo viacerými NSAIDs. Podobne boli do štúdie zaradení aj pacienti, u ktorých v minulosti zlyhala liečba jedným alebo viacerými DMARDs. Štúdia prebiehala v 43 centrách v Európe a USA. Pacienti boli randomizovaní do dvoch ramien v pomere 2:1. V prvom ramene pacienti dostávali adalimumab 40 mg každý druhý týždeň a v druhom placebo.
Primárnym cieľom štúdie bolo zistiť percento pacientov, ktorí dosiahli ASAS 20 (20% zlepšenie podľa kritérií ASsessment in AS International Working Group criteria for improvement). Pacienti, ktorí nedosiahli ASAS 20 v 12., 16. alebo 20. týždni mohli využiť tzv. „včasný únik (early escape)“ a prejsť do otvorenej fázy, kde dostávali adalimumab 40 mg každé dva týždne. Po ukončení 24-týždňového sledovania prešli všetci pacienti do 5-ročného otvoreného sledovania.
Výsledky sledovania účinnosti adalimumabu u pacientov s totálnou spinálnou ankylózou
Z 315 pacientov zaradených do štúdie ATLAS malo 11 pacientov diagnostikovanú totálnu spinálnu ankylózu. Šesť pacientov bolo randomizovaných na liečbu adalimumabom 40 mg každé 2 týždne a 5 pacientov dostávalo placebo. Základné charakteristiky 11 pacientov na začiatku štúdie sú uvedené v tabuľke 1. Po 12 týždňoch liečby 4 pacienti z placebového ramena a 2 pacienti liečení adalimumabom využili „early escape“ a prešli do otvorenej fázy, kde dostávali adalimumab 40 mg každé dva týždne. Všetkých 11 pacientov s TSA pokračovalo v liečbe adalimumabom 1 rok, 8 pacientov pokračovalo i v 2-ročnom sledovaní.
Výsledky po 12 a 24 týždňoch sledovania
Výsledky účinnosti pre jednotlivých pacientov ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 a BASDAI 50 sú uvedené v tabuľke 2. Po 12. týždni liečby ani jeden pacient v placebovom ramene nedosiahol ani jedno z požadovaných kritérií účinnosti, zatiaľ čo 50 % pacientov liečených adalimumabom dosiahlo odpoveď ASAS 20 a 33 % pacientov odpoveď ASAS 40, ASAS 5/6 a BASDAI 50.
Po 24 týždňoch liečby všetci 4 pacienti, ktorí ostali v zaslepenom adalimumabovom ramene, dosiahli ASAS20, dvaja dosiahli ASAS40 a traja ASAS 5/6 a BASDAI 50. Jeden pacient, ktorý pokračoval 24 týždňov na placebe, nedosiahol žiadnu odpoveď. Ani jeden pacient z obidvoch ramien nedosiahol ASAS parciálnu remisiu počas 12 a 24 týždňov liečby. Zo štyroch pacientov pôvodne randomizovaných na placebo, ktorí v rámci „early escape“ prešli do otvorenej fázy na liečbu adalimumabom v 12. týždni (alebo neskôr), dvaja dosiahli ASAS 20 a dvaja ASAS 40, ASAS 5/6 a BASDAI 50 v 24. týždni liečby.
Výsledky po 1. a po 2. rokoch sledovania
Po 1. roku liečby adalimumabom 8 z 11 pacientov s TSA dosiahlo ASAS20 odpoveď a 1 pacient dosiahol parciálnu remisiu (tab. 3). Klinický benefit liečby adalimumabom pokračoval aj po 2 rokoch liečby. Čo sa týka spinálnej mobility, dosiahlo sa len minimálne zlepšenie – merané BASMI.
Braun a spoluprac. publikovali rádiografický skórovací systém pre pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. Stupeň 5 znamená rozsiahlu spinálnu ankylózu (tzv. bambusový chrbát), definovanú ako ? 80 % fúzia ? 20 stavcov. Použitím tohto hodnotiaceho systému 8 z 11 pacientov mali AS – stupeň 5 (4 v placebovom ramene a 4 v aktívnom ramene). Ostatní 3 pacienti mali rádiografické zmeny 4. stupňa. Porovnaním hodnotenia závažnosti AS investigátorom (TSA) a podľa tohto skórovacieho systému (stupeň 5) sa pozorovali podobné výsledky zlepšenia (tab. 2, 3).
Kazuistika
V našej práci by sme chceli prezentovať 57-ročného muža so začiatkom klinických ťažkosti v júni 1969 vo veku 17 rokov v podobe bolesti v gluteálnej oblasti. V rodinnej anamnéze sa nevyskytli žiadne zápalové reumatické choroby ani závažné infekčné a genetické choroby. Podľa osobnej anamnézy prekonal bežné detské choroby, ako desaťročný závažnejšiu angínu s nálezom betahemolytického streptokoka s preliečením penicilínom (PNC) a s následnou ročnou pendeponizáciou vynechanou pre pocit úplného zdravia.
V odstupe 2 mesiacov od prvých bolestí v gluteálnej oblasti sa zjavil bolestivý opuch pravého kolena s exsudáciou a febrilitami, vysokými hodnotami sedimentácie erytrocytov. Pre vysoké až septické horúčky sa uvažovalo o septickej artritíde, ev. febris rheumatica. Bola zavedená intenzívna antibiotická liečba PNC, vysoké dávky salicylanov. V priebehu liečby sa zjavila artritída aj ľavého kolena, artritída metatarzofalangových (MTP) kĺbov, v decembri 1969 sa pridružili bolesti v bedrových kĺboch s obmedzením chôdze. Laboratórne pretrvávala vysoká sedimentácia erytrocytov, negativita latexfixačného a hemaglutinačného testu. Röntgenologicky sa zjavila nevýrazná erózia v MTP oblasti vľavo, neostré sakoiliakálne štrbiny. Stav sa vtedy hodnotil ako oligoartritída nejasnej etiológie, možná reumatoidná artritída. Do liečby sa zaviedol Delagil a nesteroidové antiflogistiká (NSA) s postupným zlepšením, následne s úplným ústupom artritických prejavov s referenčnými hodnotami sedimentácie erytrocytov a v priebehu 2 rokov i s vynechaním liečby.
V odstupe 4 rokov začiatkom roku 1974 sa zjavili bolesti v oblasti bedrovej a hrudnej chrbtice, neskôr aj krčnej s bolesťami v ľavom bedrovom kĺbe, so zvýšením sedimentácie erytrocytov, s veľmi rýchlym obmedzením pohyblivosti chrbtice a v ľavom bedrovom kĺbe bez prítomnosti periférnych artritíd. Röntgenologicky sa zistila obojstranná erozívna sakroiliitída, na chrbtici ojedinelé syndezmofyty a nevýrazná ľavostranná koxitída. Stav sa hodnotil ako ankylozujúca spondylitída s koxitídou. V liečbe sa vtedy podával fenylbutazón s klinickým zlepšením a prechodným poklesom FW na 10/24.
V priebehu ďalších rokov počas vysokoškolských štúdií sa opakovali bolesti v chrbtici, bedrových zhyboch a pätách s postupným obmedzovaním pohyblivosti chrbtice, strednými až vyššími hodnotami sedimentácie erytrocytov (FW 47/68), s rádiologickým vývojom zmien v sakroiliakálnych kĺboch, koxách a s rozvojom syndezmofytov na chrbtici. V liečbe sa striedali vtedy dostupné nesteroidové antiflogistiká, prevažne fenylbutazón a indometacín.
Výrazné zhoršenie sa datuje od roku 1982, keď sa pridružilo periférne postihnutie s artritídami znova MTP oblasti, kolien, členkov, ramien, následne drobných zhybov rúk, zápästí a lakťov. V liečbe sa pokračovalo vo vyšších dávkach nesteroidových antiflogistík, pridali sa vysoké dávky prednizónu a chlorochíny, ktoré však len minimálne potlačili zápalovú aktivitu choroby. Napriek vtedy intenzívnej liečbe choroba progredovala a v roku 1989 sa pozoruje už totálna ankylóza chrbtice, výraznejšie deformity v oblasti drobných zhybov rúk, nôh a lakťov, s flekčnými kontraktúrami v kolenách a bedrových kĺboch s prejavmi výraznej koxitídy. Laboratórne pretrvávala stále vysoká aktivita choroby, až trojciferné hodnoty FW, zistila sa pozitivita HLA-B27. Prehlbovala sa výrazná funkčná disabilita i so stratou dôvery pacienta v možný terapeutický úspech lekárov, došlo k odmietaniu pravidelných kontrol a svojvoľnému užívaniu vysokých dávok nesteroidových antiflogistík, ktoré v roku 2005 spôsobili výraznú ezofagitídu so striktúrou ezofágu, s nutnosťou následnej chirurgickej endoskopickej dilatácie pažeráka.
V októbri 2007 bol prakticky imobilný pacient hospitalizovaný v NÚRCH Piešťany, kde v popredí klinického nálezu bola výrazná hyperkyfóza chrbtice s úplnou rigiditou (Fleshova dištancia 30 cm), s ťažkými deformitami drobných zhybov rúk, nôh, členkov, fibróznou ankylózou v koxách vo flekčnom postavení a flekčnými až 90-stupňovými kontraktúrami v kolenách s výraznými algickými prejavmi, ale bez čerstvých exsudatívnych artritíd. Laboratórne FW 83/125, CRP 67,6 mg/l, ELFO bielkovín – celkové bielkoviny 79,6 g/l, albumíny 34,9 g/l, ?2-glubulíny 9,0 g/l, gamaglobulíny 19,3 g/l, latexofixačný test a anticitrulínové protilátky boli negatívne. V krvnom obraze sa zistila ľahká anémia zo
základnej choroby, hepatálne testy boli v referenčnom rozmedzí. Imunoelektroforézou sa nezistila prítomnosť paraproteínu, onkomarkery boli negatívne. Na rtg. snímkach chrbtice sa pozorovali syndezmofytické premostenia v celom priebehu chrbtice, v oblasti panvy boli
SI - štrbiny ankylotické, pozorovala sa hlboká migrácia hláv oboch femurov s protrúziou acetabulov, v oblasti kolien flekčné kontraktúry so zúženými štrbinami a prehĺbenými kĺbovými plôškami tíbií s nehomogénnou subchondrálnou sklerotizáciou. Pri denzitometrickom vyšetrení sa zistila osteoporóza L-chrbtice s hodnotami T-skóre -2.9 a Z-skóre -2.4, krčku femurov sa pre výraznú deformitu s koxitídou nedal vyšetriť. V liečbe pre bolesti a striktúru pažeráka pacient užíval len tramadol.
Vzhľadom na dlhodobo (viac desaťročí) pretrvávajúcu vysokú aktivitu ankylozujúcej spondylitídy s rezistenciou na všetku doterajšiu konvenčnú liečbu a po vylúčení iných príčin vysokej FW sme zaviedli gastrošetriace nesteroidové antiflogistiká a štandardnú dávku sulfasalazínu. V odstupe niekoľkých mesiacov pri neúčinnosti zavedenej liečby, napriek totálnej spinálnej ankylóze sme v apríli 2008 zaviedli biologickú liečbu adalimumabom. Pri zavedení bol index aktivity choroby BASDAI 8,0, index funkčného postihnutia BASFI 9.6, FW 84/106, CRP 102,0 mg/l, vizuálna škála aktivity choroby hodnotená pacientom 81 mm (VAŠ 0-100 mm), vizuálna škála aktivity choroby hodnotená lekárom 82 mm (VAŠ 0 – 00 mm). V priebehu 3 mesiacov došlo k dramatickému poklesu aktivity ankylozujúcej spondylitídy s poklesom BASDAI na 1,83, poklesom FW na 24/h, CRP na 3,2 mg/l, VAŠ aktivity podľa pacienta na 29 mm a VAŠ aktivity podľa lekára na 26 mm. Súčasne sa zaznamenal aj výrazný pokles rannej stuhnutosti, pričom index BASFI sa pre výraznú deformitu až nepohyblivosť pacienta zlepšil len minimálne, na 8,3.
V súčasnosti po viac ako ročnom podávaní adalimumabu pretrváva nízka aktivita ankylozujúcej spondylitídy, pri intenzívnej rehabilitácii sa snažíme mobilizovať pacienta, rekalcifikačnou liečbou a bisfosfonátmi sa snažíme ovplyvniť výraznejšiu osteoporózu a pripravujeme pacienta k rekonštrukčným operáciám. Získala sa dôvera pacienta k spolupráci pre postupné zlepšenie ťažkého funkčného obmedzenia a aspoň čiastočné zlepšenie jeho kvality života.
Diskusia
Ankylozujúca spondylitída predstavuje závažnú imunologicky podmienenú zápalovú reumatickú chorobu, ktorá spôsobuje výrazné funkčné obmedzenie chorého. V minulosti sa myslelo, že ide o imunologicky „nemú“ chorobu. Až použitie biologickej liečby znamenalo obrat v imunologickom pohľade na ňu. Včasná diagnostika, ako z kazuistiky vyplýva, predstavuje výrazný diferenciálno-diagnostický problém, ktorý často vedie k terapeutickým rozpakom. Podrobné sledovanie a syntéza jednotlivých klinických, laboratórnych a rádiologických príznakov a znakov môže dnes odhaliť nepriaznivé prognostické faktory, ktoré môžu signalizovať závažný priebeh ankylozujúcej spondylitídy. Začiatok v mladom veku, postihnutie bedrových kĺbov, periférne postihnutie, pretrvávajúca vysoká humorálna aktivita, rezistencia na konvenčnú liečbu a iné patria medzi najčastejšie nepriaznivé prognostické faktory (3, 6). Na druhej strane plazivý subklinický rozvoj osifikačných syndezmofytických zmien môže vyšetrujúceho lekára, ako to bolo u nášho pacienta, značne prekvapiť. Dôležitým poznatkom, ako z kazuistiky vyplýva, je, že u pacientov, u ktorých sú od začiatku prítomné nepriaznivé prognostické faktory, môže choroba kedykoľvek vzplanúť i s ťažkým periférnym postihnutím, s kontinuálnou dlhodobou
(i niekoľko desaťročí trvajúcou) vysokou klinickou a humorálnou aktivitou a s progresiou funkčného postihnutia i pri už rozvinutom osifikačnom postihnutí.
Biologická liečba predstavuje významný pokrok v terapii ankylozujúcej spondylitídy. Znamenala revolúciu v liečbe najmä torpídnych stavov nereagujúcich na konvenčnú liečbu. Podľa spoločných odporúčaní pracovnej skupiny pre ankylozujúcu spondylitídu (ASAS) a Európskej ligy proti reumatizmu (EULAR) je indikovaná u pacientov s vysokou aktivitou AS, u ktorých zlyhala konvenčná liečba, pričom index aktivity choroby BASDAI musí byť väčší ako 4 (3, 11).
Donedávna sa preferovala tendencia, aj vzhľadom na cenu preparátov, zavádzať liečbu len pri včasných formách a nie pri chorobách s totálnou ankylózou chrbtice, kde sa predpokladalo už „vyhasnutie“ choroby a nebolo čo ovplyvňovať. Postupne sa však zistilo, že na rozdiel od reumatoidnej artritídy anti-TNF liečba pri AS neovplyvňuje rtg. progresiu, nezastavuje tvorbu syndezmofytov, ktorých tvorba je ďaleko komplikovanejšia a zúčastňuje sa na nej viac faktorov (1).
Prvé výsledky použitia anti-TNF liečby, konkrétne adalimumabu, u pacientov s totálnou spinálnou ankylózou pri AS boli prezentované v štúdii ATLAS (9). Percento pacientov s TSA, ktorí odpovedali na liečbu adalimumabom, bolo podobné ako vo všeobecnej populácii pacientov s aktívnou AS (okrem ASAS definovanej parciálnej remisie). Parciálnu remisiu definovanú ASAS dosiahol len 1 pacient s TSA (štádium 5) po ročnej liečbe adalimumabom. Hoci niektorí pacienti mali skóre < 2 pre jednu alebo viacej zložiek ASAS, len jeden pacient bol schopný dosiahnuť túto úroveň aj vo funkčnosti (BASFI). Tieto výsledky sú klinicky významné a relevantné, pretože ATLAS je prvá a jediná randomizovaná a kontrolovaná štúdia s inhibítorom TNF-?, v ktorej boli zaradení pacienti s TSA, pokiaľ z iných štúdií boli vylúčení, nakoľko sa predpokladal u nich len minimálny klinický benefit. Pri jej subanalýze sa zistilo, že pacienti s totálnou spinálnou ankylózou (11 z 315 pacientov) mali pri adalimumabe signifikantne väčší pokles aktivity choroby ako pri placebe už v 12. týždni liečby (50 % vz. 0 %, p = 0,345). V 24. týždni sa tento štatisticky významný rozdiel ešte zvýraznil (66,7 % vz. 0 %, p = 0,174). Výsledky tejto štúdie boli podnetom k použitiu biologickej liečby v klinickej praxi aj u pacientov s AS s totálnou spinálnou ankylózou a vysokou aktivitou choroby.
Záver
Biologická liečba znamená revolúciu v liečbe ankylozujúcej spondylitídy. Zmenila pohľad na imunologické pozadie choroby a otvorila nové perspektívne postupy v anticytokínovej liečbe. Všeobecne platí, že včasné zavedenie intenzívnej biologickej liečby je účinnejšie ako jeho neskoršia aplikácia. Bolo všeobecne dokázané, že liečba v prvých 10 rokoch trvania ankylozujúcej spondylitídy je účinnejšia ako pri trvaní choroby viac ako 20 rokov. Avšak táto zásada neplatí absolútne, ako sa dokázalo v subanalýze štúdie ATLAS a i v našej kazuistike. Zistilo sa, že pacienti s TSA majú aktívnu zápalovú chorobu a symptómy aktívnej choroby vrátane bolesti, funkčného poškodenia, rannej stuhnutosti a dajú sa podstatne potlačiť liečbou adalimumabom.
V niektorých prípadoch je plne indikovaná aplikácia biologickej liečby aj pri dlhšom trvaní choroby s totálnou spinálnou ankylózou. Rozhodujúcim kritériom je aktivita choroby, ktorá môže vzplanúť kedykoľvek v priebehu choroby, nakoľko ide o chronickú progredujúcu zápalovú chorobu. Rozsah osifikačných zmien by nemal byť podmienkou zavedenia intenzívnej liečby, nakoľko biologická liečba sama nezastavuje progresiu tvorby syndezmofytov, ale potláča aktivitu cytokínov zúčastňujúcich sa na rozvoji zápalového procesu. Závažným podporujúcim momentom na zavedenie biologickej liečby by mala byť prítomnosť nepriaznivých prognostických faktorov, ktoré môžu významne ovplyvňovať priebeh choroby počas celého života, ako bolo poukázané i v našej kazuistike (12).
Literatúra
1. BRAUN, J., BARALIAKOS, X., LISTING, J., DAVIS, J., Van der HEIJDE, D., HAIBEL, H., RUDVALEIT, M., SIEPER, J.: The incidence of flares or new onset of inflammatory bowel diseases in patients with ankylosing spondylitis exposed to anti-TNFalfa therapy. Ann Rheum Dis, 65, 2006, suppl. II, s. 86.
2. BRAUN, J., BOLLOW, M., REMLINGER, G., EGGENS, U., RUDVALEIT, M., DISTLER, A., SIEPER, J.: Prevalence of spondyloarthroapaties in HLA-B27 positive and negative blood donors. Arthritis Rheum, 41, 1998, s. 58-67.
3. BRAUN, J., DAVIS, J., DOUGADOS, M., SIEPER, J., van der LINDEN, S., van der HEIDE, D.: First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 65, 2006, s. 316-320.
4. DOUGADOS, M., DIJKMANS, B., KHAN, M.A., MAKSYMOWYCH, W., van der LINDEN, S., BRANDT, J.: Conventional treatments for ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 61, 2002, Suppl . 3, s. 40-50.
5. FRUST, D.E., KEYSTONE, E.C., KRIKHAM, B., KAVANAUGH, A., FLEISCHMANN, R., MEASE, P., BREEDVELD, F.C., SMOLEN, J.S., KALDEN, J.R., BURMESTER, G.R., BRAUN, J., EMERY, P., WINTHROP, K., BRESNIHAN, B., BENEDETTI, F., DORNER, T., GIBOFSKY, A., SCHIFF, M.H., SIEPER, J., SINGER, N., RIEP, P.L., WEINBLATT, M.E., WEISMAN, M.H.: Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis, 67, 2008, Suppl. 3, s. 2-25.
6. KAHN, M.A.: Clinical features of ankylosing spondylitis. In: HOCHBERG, M.C., SILMAN, A.J., SMOLEN, J.S., WEINBLATT, M.E., WEISMAN, W.H.: Rheumatology. Edinburg: Mosby, 2003, s. 1161-1181.
7. MAKSYMOWYCH, W.P.: Etiology and pathogenesis of ankylosing spondylitis. In: HOCHBERG, M.C., SILMAN, A.J., SMOLEN, J.S., WEINBLATT, M.E., WEISMAN, W.H.: Rheumatology. Edinburg: Mosby, 2003, s. 1183-1192.
8. SIEPER, J., BRAUN, J., RUWALEIT, M., BOONEN, A., ZINK, A.: Ankylosing spondylitis an overview. Ann Rheum Dis, 61, 2002, Suppl. 3, s. 8-18.
9. Van der HEIDE, D., PANGAN, A.L., SCHIFF, M.H., BRAUN, J., BOROFSKY, M., TORRE, J., DAVIS, J.C., WONG, R.L., KUPPER, H., COLLANTES, E.: Adalimumab effectively reduces the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis in patients with total spinal ankylosis. Ann Rheum Dis 67, 2008, s. 1218-1221.
10. WARD, M.M.: Prospects for disease modification in ankylosing spondylitis do monsteriodal anti-inflammatory drugs do more than treat symptoms? Arthritis Rheum, 52, 2005, č. 6, s. 1634-1636.
11. ZOCHLING, J., van der HEIDE, D., BURGOS-VARGAS, R., COLLANTES, E., DAVIS, J.C., DIJKMANS, B., DOUGADOS, M., GEHER, P., INMAN, R.D., KHAN, M.A., KVIEN, T.K., LEIRISALO-REPO, M., OLIVIERI, I., PAVELKA, K., SIEPER, J., STUCKI, G., STURROCK, R.D., LINDEN, L., WENDLING, D., BOHM, H., ROYEN, B.J., BRAUN, J.: ASAS/EULAR recommendations for management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 65, 2006, s. 442-452.
12. ŽLNAY, D., ŽLNAY, M., ROVENSKÝ, J.: Účinok adalimumabu pri ankylozujúcej spondylitíde s totálnou ankylózou chrbtice a pretrvávajúcou aktivitou choroby. In: ROVENSKÝ, J., PAVELKA, K., PLANK, L., LAZÚROVÁ, I., a kolektív: Vybrané kazuistiky v reumatológii. Bratislava: SAP, 2009, s. 589-594.
