Súhrn
V súčasnosti hlavná pozornosť zameraná na zníženie rizika kardiovaskulárnych chorôb (KVCH) je sústredená na pokles koncentrácií nízkodenzného lipoproteínu (LDL).
Statíny (inhibítory 3-hydroxy-3-methylgutaryl-koenzýmo- A- reduktázy) dokázateľne znižujú koncentrácie LDL a morbiditu i mortalitu zapríčinenú kardiovaskulárnymi chorobami. Nízke koncentrácie vysokodenzných lipoproteínov (HDL) sú nezávislým rizikovým faktorom kardiovaskulárnych chorôb. Zvýšenie koncentrácie HDL je spojené so zreteľným poklesom ich rizika. Ďalším rizikovým faktorom je vysoká koncentrácia lipoproteínu (a) a vysoká koncentrácia triacylglycerolov (TAG) i nízkodenzných lipoproteínov (VLDL).
Používanie niacínu a derivátov kyseliny fibrovej zvyšuje koncentráciu HDL, ale je spojené s vedľajšími účinkami. Urgentné je použitie optimálnej kombinácie farmák ovplyvňujúcich súčasne LDL a HDL, ako aj vysokú koncentráciu TAG a lipoproteínu (a).
Kľúčové slová: aterogenéza – cholesterol – LDL – HDL – VLDL – lipoproteín (a) – triacylglyceroly – statíny – kyselina nikotínová.
Lek Obz, 60, 2011, č. 7-8, s. 323 – 327.
Contemporary knowledge on pharmacological regulation of the serum lipids
Igo KAJABA, Marián ŠAUŠA, Emil GINTER, Lenka DUCHOŇOVÁ
(Zo Slovenskej zdravotníckej univerzity, SVFOaZOŠ Bratislava, vedúca doc. M. Musilová, PhD., mim. profesorka, Ústavu biochémie, výživy a ochrany zdravia, Fakulty chemickej a potravinárskej technológie Slovenskej technickej univerzity v Bratislave, vedúci prof. RNDr. Ľ. Varečka, CSc.)
Summary
Presently, the prevailing intervention aimed at lowering the risk of cardiovascular disease (CVD) is aimed at reducing the level of the low density lipoproteins (LDL). Statins by inhibiting 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, are established to lower the LDL, along with reducing the morbidity and mortality related to CVD.
Numerous studies confirmed the high density lipoproteins (HDL) to be independent predictor of CVD. Mechanisms resulting in the rise in HDL are associated with marked lowering of CVD. Additional indicator of CVD risk is a high level of lipoprotein (a). On the other hand, levels of plasma triglycerides seem not to be directly associated with CVD. Niacin and fibric acid derivates increase the HDL but these agents may induce unwanted side effects. An imminent therapeutic goal is to use optimal combination of therapeutic agents, one that would simultaneously affect the LDL, HDL and possibly also the triacylglyceroles and lipoprotein (a).
Key words: atherogenesis, cholesterol, LDL, HDL, VLDL, lipoprotein (a), triacylglycerolides, statins, nicotinic acid.
Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 323-327.
Úvod
Prvá významná štúdia spájajúca riziko KVCH s krvnými lipidmi bola Framingham Heart Study, ktorá sa začala v r. 1948 na vyše 10 000 osobách a ktorá identifikovala hlavné rizikové faktory kardiovaskulárnych chorôb: vysoký krvný tlak, vysoký cholesterol, fajčenie, obezitu, diabetes a nízku telesnú aktivitu (6). Na základe tejto a mnohých ďalších štúdií americký National Cholesterol Education Program stanovil smernice, podľa ktorých je primárnym cieľom znižovať LDL-cholesterol (9, 17). Treba však zdôrazniť, že aj nízke koncentrácie vysokodenzných lipoproteínov sú nezávislým a veľmi významným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych chorôb (2, 3, 10, 12), a existujú dôvody pokladať zaň aj vysoké koncentrácie triacylglycerolov (TAG) a VLDL (17). Ďalším rizikovým faktorom je vysoká koncentrácia lipoproteínu (a) (5). Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť údaje o farmakologickej kontrole krvných lipidov publikované v ostatných rokoch.
Lipoproteíny a aterogenéza
Úlohou lipoproteínov je transportovať do rôznych orgánov v tuku nerozpustné lipidy, najmä cholesterol, ktorý bunky využívajú na tvorbu membrán. Vonkajší plášť lipoproteínov obsahuje hydrofilné skupiny fosfolipidov, cholesterolu a apoproteínov, ktoré spôsobujú rozpustnosť lipoproteínov v plazme. Vnútro lipoproteínov skrýva vo vode nerozpustné cholesteroloestery a triacylglyceroly. Pôvodná koncepcia aterogenézy vychádzala z predstavy, že keď lipoproteínové častice, najmä LDL ako hlavný nosič cholesterolu, dosiahnu určitú kritickú hranicu, začne sa na povrchu cievneho endotelu hromadiť cholesterol a trombocyty, ktoré brzdia prísun krvi do tkanív. Ak je postihnutým orgánom myokard alebo mozog, konečným dôsledkom je infarkt myokardu alebo mozgová porážka.
Dnes vieme, že predstava pasívnych endotelových buniek je mylná, pretože tieto bunky aktívne komunikujú s prostredím. Sú pod vplyvom imunitných systémov a voľných kyslíkových radikálov a až tieto faktory umožňujú akumuláciu oxidovaných LDL tak, že vytvárajú depozity – aterómové plaky. Na aterogenéze sa preto podieľajú najmenej tri faktory: dyslipoproteinémia - vysoký pomer LDL/HDL a vysoký lipoproteín (a), strata kontroly nad zápalovými procesmi a oxidačný stres, zapríčinený stratou kontroly nad kyslíkovými radikálmi (obr. 1). Antiaterogénna diéta spojená s vysokou spotrebou zeleniny, ovocia, orechov, strukovín, rýb a olivového oleja, miernou spotrebou červeného vína a červeného mäsa má nepochybne pozitívne účinky, ale často je potrebná aj farmakologická intervencia.
Obrázok 1. Tri hlavné faktory zvyšujúce riziko aterogenézy
Figure 1. Three main factors increasing the risk of atherogenesis
Nízkodenzné lipoproteíny LDL
Nízkodenzný lipoproteín je typická lipoproteínová častica obkrútená veľkou bielkovinovou molekulou, apoproteínom B-100. LDL nie sú homogénnym súborom rovnakých častíc. Skladajú sa jednak z malých denzitných častíc nazvaných typ B a väčších menej denzitných LDL častíc typu A. Pre aterogenézu sú najnebezpečnejšie LDL typu B, pretože ľahšie prenikajú cez škáry v endoteli. Pre vznik KVCH sú najnebezpečnejšie oxidované LDL, ktoré vznikajú pôsobením voľných radikálov na polynenasýtené mastné kyseliny na povrchu lipoproteínu. Optimálna koncentrácia LDL-cholesterolu je pod 2,6 mmol/l, za mierne zvýšené sa pokladajú koncentrácie medzi 2,6 – 4,1 mmol/l, vysoké koncentrácie medzi 4,1 – 4,9 mmol/l a za extrémne vysoké sa pokladá úroveň nad 4,9 mmol/l.
Terapia
Najúčinnejším farmakom na znižovanie LDL sú statíny (obr. 2), ktoré inhibujú v pečeni HMG-CoA-reduktázu, rýchlosť limitujúci enzým v syntéze cholesterolu (obr. 3). Zníženie syntézy cholesterolu v pečeni vyvoláva na jej povrchu zvýšenú tvorbu receptorov LDL, ktoré vychytávajú LDL z obehu, a tým znižujú koncentráciu LDL v krvi. Farmaceutický priemysel kontinuálne modifikuje statínové molekuly. Ako prvý bol vyrobený lovastatín, fluvastatín, pravastatín a simvastatín, nasledoval atorvastatín, cerivastatín, pitavastatín a nakoniec najefektívnejší rosuvastatín. Použitie intravaskulárneho ultrazvuku dokázalo, že rosuvastatín vyvoláva regresiu aterómových plátov (4). Veľký počet metaanalýz zistil, že statíny nielen že znižujú mortalitu zapríčinenú KVCH, ale aj celkovú úmrtnosť. Statíny popri znižovaní LDL modulujú aj endotelové funkcie a znižujú zápalové procesy v cievnych stenách. Statíny znižujú koncentrácie C-reaktívneho proteínu a pôsobia priaznivo na syntézu oxidu dusnatého (8). V súčasnosti sú statíny najčastejšie predpisovaným liekom. Zníženie LDL-cholesterolu o každý 1 mmol/l znižuje riziko KVCH o 21 percent.
Obrázok 2. Lovastatín, prvý zo statínov izolovaný z Aspergillus terreus
Figure 2. Lovastatin, the first of the statins isolated from Aspergillus terreus
Obrázok 3. Schematické znázornenie účinku statínov na syntézu cholesterolu
Figure 3. Schematic representation of the statins effect on the cholesterol synthesis
Fibráty majú rad pozitívnych účinkov na cievny systém (obr. 4). Znižujú koncentráciu TAG a VLDL, zvyšujú HDL, majú výrazné protizápalové účinky a zvyšujú veľkosť LDL-častíc, ktoré sú menej rizikové ako malé LDL-častice, ktoré ľahšie prenikajú do endotelu. Pôvodne najužívanejší klofibrát obsahujúci atóm chlóru bol zavrhnutý pre nepríjemné vedľajšie účinky, zvyšoval napr. tvorbu žlčových kameňov. Farmakologický priemysel však vyvinul rad ďalších fibrátových derivátov neobsahujúcich chlór, napr. gemfibrozil (obr. 5), ktorý sa osvedčil v primárnej i sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych chorôb i v terapii metabolického syndrómu (1, 7, 15). U pacientov s aterogénnou dyslipidémiou fibráty, či ako monoterapia, alebo kombinácia so statínmi, boli spojené so signifikantným znížením kardiovaskulárnych príhod (14).
Niacín (vitamín PP alebo B5, kyselina nikotínová) inhibuje v pečeni diacylglycerolacyltransferázu 2, čím znižuje syntézu triacylglycerolov a sekréciu VLDL, následkom čoho klesá aj koncentrácia lipoproteínov LDL. Farmakologické dávky niacínu (1,5 – 6 g/24 h) mávajú vedľajšie účinky, najmä začervenanie a vysušovanie kože, dyspepsiu a niekedy aj toxické účinky na pečeň. Je tiež je známe, že pri použití niacínu dochádza u nediabetických pacientov popri znížení sérových koncentrácií LDL-cholesterolu, CRP, cytokínov a TNF-a, súčasne i k zvýšeniu HDL-cholesterolu, adiponektínu a najmä u diabetikov aj glykémie v dôsledku stimulácie glukoneogenézy. Tento vplyv sa potvrdil i na inzulínovú rezistenciu (18). Pri dlhodobom užívaní je preto potrebné monitorovať glykémie a výhodné je voliť moderné prípravky s riadeným a spomaleným uvoľňovaním niacínu, ktoré majú zmiernený hyperglykemizujúci efekt (11).
Antioxidanty (kyselina askorbová, vitamín E, polyfenoly a i.) znižujú riziko tvorby oxidovaných LDL, ale zatiaľ chýbajú presvedčivé dôkazy o znižovaní KVCH v dlhodobých štúdiách.
Obrázok 4. Štyri cesty, akými fibráty ovplyvňujú aterogenézu
Figure 4. Scheme of four ways, which fibrates affect atherogenesis
Obrázok 5. Chemická štruktúra gemfibrozilu, ktorý na rozdiel od klofibrátu neobsahuje chlór a má mierne vedľajšie účinky
Figure 5. Chemical structure of gemfibrozil which unlike clofibrate does not contain chlorine and has mild side effect
Vysokodenzné lipoproteíny HDL
Vysokodenzné lipoproteíny sú najmenšie častice lipoproteínov, ktoré majú najvyššiu denzitu. Vyskytujú sa v plazme vo veľkom počte častíc rôznej veľkosti, tvaru a zloženia. Tieto častice prenášajú cholesterol z tkanív a z ciev do pečene, kde je cholesterol metabolizovaný. Epidemiologické štúdie dokázali, že nízke koncentrácie HDL (pod 1 mmol/l), charakteristické pre diabetes typu 2 a pre metabolický syndróm, sú rizikové pre kardiovaskulárne choroby (3, 10, 12). Priaznivý efekt HDL na kardiovaskulárny systém sa pripisuje jednak jeho schopnosti odstraňovať cholesterol z cievnych stien, ale aj protizápalovým, antioxidačným a antitrombotickým účinkom. Za rizikovo nízke sa pokladajú koncentrácie HDL-cholesterolu pod 1 mmol/l. Optimálne sú koncentrácie nad 1,55 mmol/l. Každé zvýšenie HDL o 0,03 mmol/l znižuje kardiovaskulárne riziko o 2 až 3 percentá.
Terapia
Najúčinnejším liečivom pre zvyšovanie HDL je niacín (vitamín PP alebo B5, kyselina nikotínová), ktorý má však vedľajšie účinky, najmä začervenanie kože, dyspepsiu a niekedy aj toxické pôsobenie na pečeň. Používajú sa aj fibráty a sekvestranty žlčových kyselín. Prebieha intenzívny výskum hľadania nových farmák zvyšujúcich vysokodenzný lipoproteín. V súčasnosti zostáva najúčinnejším farmakom kyselina nikotínová, ktorá zvyšuje HDL-cholesterol až o 30 % a súčasne znižuje koncentráciu triacylglycerolov i cholesterolu. Objav receptora pre nikotínovú kyselinu (G-proteínový receptor 109A) vysvetľuje priaznivé pôsobenie kyseliny nikotínovej na vysokodenzné lipoproteíny. Okrem toho má kyselina nikotínová aj protizápalové účinky a zosilňuje sekréciu adiponektínu. Účinné sú aj niektoré druhy fibrátov.
Veľmi nízkodenzné lipoproteíny
Triacylglyceroly (TAG), hlavná zložka lipoproteínov veľmi nízkej hustoty (VLDL) a chylomikrónov, majú významnú úlohu ako transportéry tuku a ako dôležité energetické zdroje. Obezita zvyšuje VLDL zvýšenou produkciou a zníženou väzbou lipoproteínov s vysokým obsahom TAG tým, že znižuje aktivitu lipoproteinázovej lipázy. Nízkodenzné lipoproteíny znižujú aj koncentráciu vysokodenzného lipoproteínu. Vysoké koncentrácie TAG a VLDL sú samostatným, nezávislým rizikovým faktorom kardiovaskulárnych chorôb (13). Americké i európske zdroje uvádzajú pre TAG ako referenčnú hodnotu koncentrácie pod 1,7 mmol/l a koncentrácie nad 5,6 mmol/l považujú za rizikové.
Terapia: nikotínová kyselina, fibráty a n-3 polynenasýtené mastné kyseliny.
Mechanizmus pôsobenia fibrátov a n-3 nenasýtených mastných kyselín je podobný. Pôsobia aktivačne na tzv. peroxizómové proliferátorom aktivované receptory (PPARs) v bunkovom jadre. Ide o kľúčové regulátory homeostázy lipidov, ktoré znižujú tvorbu VLDL a naopak, zvyšujú vznik vysokodenzného lipoproteínu (16).
Lipoproteín (a)
Častica lipoproteínu (a) [Lp(a)] sa skladá z LDL častice obtočenej veľkou bielkovinou, apoproteínom B-100, na ktorú je disulfidickými väzbami nadviazaný veľký glykoproteín nazvaný apoproteín (a) (obr. 6).
Obrázok 6. Zloženie lipoproteínu (a)
Figure 6. The composition of lipoprotein (a)
Vysoké koncentrácie Lp(a) sú rizikovým faktorom kardiovaskulárnych chorôb. V mimoriadne rozsiahlej metaanalýze (5) sa analyzovalo množstvo prospektívnych štúdií, v ktorých sa stanovila koncentrácia Lp(a) a následné kardiovaskulárne príhody a mortalita u vyše 100 tisíc (!) osôb. Našla sa kontinuálnu závislosť koronárnej choroby od koncentrácie lipoproteínu (a). Riziko kardiovaskulárnej úmrtnosti sa mierne zvyšuje pri koncentráciách nad 75 nmol/l a potom prudko stúpa. Vysokorizikové sú koncentrácie Lp(a) nad 125 nmol/l. Lipoproteín (a) sa zrejme spolu s LDL podieľa na ukladaní cholesterolu do artérií.
Terapia
Koncentrácia Lp(a) je určovaná genetickými faktormi, a preto doterajšie pokusy ho ovplyvniť, s výnimkou kyseliny nikotínovej, neboli veľmi úspešné. Navrhujeme vyskúšať viaceré prírodné látky so silným redukčným potenciálom (napr. askorbová kyselina, polyfenoly, menovite resveratrol, antokyaníny a flavonoidy), ktoré možno pribrzdia tvorbu disulfidických skupín medzi apo B-100 a apo (a). Existuje jediná staršia štúdia, v ktorej sa podarilo znížiť Lp(a) pomocou silne redukčne pôsobiaceho koenzýmu Q10.
Záver
Je nepochybné, že vysoké koncentrácie LDL sú spojené so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych chorôb a naopak, vysoké koncentrácie HDL riziko KVCH znižujú. Rizikové sú aj vysoké koncentrácie lipoproteínu (a), ako aj extrémne vysoké koncentrácie triacylglycerolov a nízkodenzných lipoproteínov. Najúčinnejším farmakom na znižovanie LDL sú statíny a na zvyšovanie HDL kyselina nikotínová a fibráty, ktoré súčasne znižujú aj koncentráciu nízkodenzných lipoproteínov. Koncentráciu lipoproteínu (a) určujú genetické faktory, a preto doterajšie pokusy ju ovplyvniť zatiaľ neboli veľmi úspešné. Za úvahu stojí aj používanie antioxidantov. Navrhujeme vyskúšať viaceré prírodné látky so silným redukčným potenciálom (napr. koenzým Q10, askorbová kyselina a polyfenoly, menovite resveratrol).
Je dôležité, aby používané farmaká mali popri efekte upravujúcom lipidy aj silné protizápalové účinky a aby likvidovali možnosť oxidačného stresu. Viaceré z navrhovaných farmák už takéto účinky majú, je však pravdepodobné, že intenzívny farmakologický výskum tieto účinky ďalej rozšíri. Tak sa napríklad zistilo, že tiazolidíndióny a fibráty ovplyvňujú skupinu nukleárnych receptorov nazvaných peroxizómové proliferátorom aktivované receptory (PPARs), ktoré zvyšujú koncentráciu HDL a takto inhibujú aterogenézu.
Literatúra
1. BARTER, P.J., RYE, K.A.: Is there a role for fibrates in the management of dyslipidemia in the metabolic syndrome? Arterioscl Thromb Vasc Biol, 28, 2008, s. 39-46.
2. BRUCKERT, E., BACCARA-DINET, M., McCOY, F., CHAPMAN, J.: High prevalence of low HDL-cholesterol in a pan-European survey of 8545 dyslipidaemic patients. Curr Med Res Opin, 21, 2005, č. 12, s. 1927-1934.
3. CZIRAKY, M.J., WATSON, K.E., TALBERT, R.L.: Targeting low Targeting RCVR. HDL-cholesterol to decrease residual cardiovascular risk in the managed care setting. J Manag Care Pharm, 14, 2008, Suppl. 8, s. S3-S8.
4. EFTHIMIADIS, A.: Rosuvastatin and cardiovascular disease: did the strongest statin hold the initial promises? Angiology, 59, 2008, Suppl. 2, s. 62S-64S.
5. Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein (a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. J Am Med Ass, 302, 2009, č. 4, s. 412-423.
6. Framingham Heart Study: Design, rationale, and objectives. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/about/framingham/design.htm (2008)
7. FRICK, M.H., ELO, O., HAAPA, K., HEINONEN, O.P., HEINSALMI, P., HELO, P., HUTTUNEN, J.K., KAITANIEMI, P., KOSKINEN, P., MANNINEN, V.: Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med, 317, 1987, č. 20, s. 1237-1245.
8. GINTER, E., SIMKO, V.: Statins: the drugs for the 21st century? Bratisl Lek Listy, 110, 2009, č. 10, s. 664-668. ISSN 0006-9248
9. GRUNDY, S.M., CLEEMAN, J.I., MERZ, N.B., BREWER, H.B., CLARK, L.T., HUNNINGHAKE, D.B., PASTERNAK, R.C., SMITH, S.C., STONE, N.J.: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 110, 2004, č. 2, s. 227-239.
10. HAUSENLOY, D.J, YELLON, D.M.: Targeting residual cardiovascular risk: raising high-density lipoprotein cholesterol levels. Postgrad Med, 84, 2008, č. 997, s. 590-598.
11. KAHN, S.E, BEARD, J.C., SCHWARTZ, M.W., WARD, W.K., DING, H.L., BERGMAN, R.N., TABORSKY, G.J., PORTE, D.: Increased beta cell secretory capacity as a mechanism for islet adaption to nicotinic acid induced insulin resistance. Diabetes, 38, 1989, č. 5, s. 562-568.
12. LIN, Y., MOUSA, S.S., El SHOURBAGY, N., MOUSA, S.A.: Current status future direction in lipid management: emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and triglycerides as targets for therapy. Vasc Health Risk Manag, 6, 2010, s. 73-85.
13. REN, J., GRUNDY, S.M., LIU, J., WANG, W., WANG, M., SUN, J., LIU, J., LI, Y., WU, Z., ZHAO, D.: Long-term coronary heart disease risk associated with very-low-density lipoprotein cholesterol in Chinese: The results of a 15-Year Chinese Multi-Provincial Cohort Study (CMCS). Atherosclerosis, 2010, (Epub ahead of print 21 Feb.) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20223457 (2011)
14. RENENBAUM, A., FISMAN, E.Z.: „If it ain´t“: a commentary on the positive-negative results of the ACCORD Lipid Study. Cardiovasc Diabetol, 9, 2010, č. 24, s.1-5.
15. RUBINS, H.B., ROBINS, S.J., COLLINS, D., FYE, C.L., ANDERSON, J.W., ELAM, M.B., FAAS, F.H., LINARES, E., SCHAEFER, E.J., SCHECTMAN, G., WILT, T.J., WITTES, J.: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs Hugh-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med, 341, 1999, č. 6, s. 410-418.
16. SAHA, S.A., KIZHAKEPUNNUR, L.G., BAHEKAR, A., ARORA, R.R.: The role of fibrates in the prevention of cardiovascular disease – a pooled meta-analysis of long-term randomized placebo-controlled clinical trials. Am Heart J, 154, 2007, č. 5, s. 943-953.
17. SHARMA, R.K., SINGH, V.N, REDDY, H.K.: Thinking beyond low-density lipoprotein cholesterol: strategies to further reduce cardiovascular risk. Vasc Healt Risk Manag, 5, 2009, s. 793-799.
18. VARGOVÁ, V., PYTLIAK, M., MECHÍROVÁ, V., FELŠOCI, M.: Polievkové hyperglykémie a diabetes mellitus. Diabetologie-Metabolismus-Endokrinologie-Výživa, 13, 2010, č. 1, s. 9-14.
