ROČNÍK LXXII • ISSN 0457-4214 reprint 2/2023
72, 2023, 2 Redakčná rada: Predsedníčka: prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., FESC, FACC. Podpredseda: doc. MUDr. Katarína Furková, CSc., mim.prof.; prof. MUDr. Juraj Pechan, CSc. Členovia: prof. MUDr. Ivan Bartošovič, PhD. (Skalica); prof. MUDr. Marián Bátovský, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Ján Benetin, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Marián Bernadič, CSc. (Bratislava); Dr.h.c. prof. MUDr. Ján Breza, DrSc., MHA, MPH. (Bratislava); prof. MUDr. Ľudovít Danihel, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Pavel Doležal, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Katarína Furková, CSc., mim.prof. (Bratislava); doc. MUDr. Katarína Gazdíková, PhD. (Bratislava); MUDr. Adriana Gregušová, PhD. (Bratislava), prof. MUDr. Róbert Hatala, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Katarína Holečková, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Jozef Holomáň, CSc. (Bratislava); prim. MUDr. Richard Hrubý, PhD., MBA (Rimavská Sobota); doc. MUDr. Miroslav Kilian, PhD. (Bratislava); Dr.h.c. prof. MUDr. Vladimír Krčméry, DrSc. (Bratislava); prof. MUDr. Peter Kukumberg, PhD., doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Adriana Liptáková, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc. (Bratislava); doc. MUDr. Milan Májek, CSc., mim. prof. (Bratislava); prof. MUDr. Neda Markovská, CSc. (Košice); JUDr. Mária Nováková, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Juraj Olejník, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Dalibor Ondruš, DrSc. (Bratislava); prof. RNDr. Jaromír Pastorek, DrSc. (Bratislava); prof. MUDr. Juraj Pechan, CSc. (Bratislava); doc. RNDr. Oľga Pecháňová, DrSc. (Bratislava); prof. MUDr. Daniel Pella, PhD. (Košice); prof. MUDr. Anna Remková, DrSc. (Bratislava); prof. RNDr. Vanda Repiská, PhD. (Bratislava); doc. MUDr. Igor Rusňák, CSc., mim. prof. (Bratislava); doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc. (Bratislava); MUDr. Irina Šebová-Goljerová, PhD., MPH (Bratislava); prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., FESC, FACC (Bratislava); Dr.h.c. prof. MUDr. Peter Šimko, PhD. (Bratislava); prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc. (Bratislava); prof. MUDr. Ján Štencl, CSc. (Bratislava); doc. MUDr. Miroslav Žigrai, PhD. (Bratislava). Šéfredaktor: prof. MUDr. Marián Bernadič, CSc. Zástupca vedúceho redaktora: prof. MUDr. Marián Bátovský, CSc. Výkonní redaktori: doc. MUDr. Miroslav Žigrai, PhD., doc. MUDr. Miroslav Kilian, PhD., MUDr. Adriana Gregušová, PhD. Jazyková redaktorka: PhDr. Helena Bernadičová. Vydáva Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave (IČO 00 165 361) v Zdravotníckom vydavateľstve Herba, spol. s r.o., Limbová 12, 833 03 Bratislava; Index. číslo 40341; Evidenčné číslo EV 142/08; tel. 02/5477 6683 Adresa redakcie: Limbová 12, 833 03 Bratislava; 02/5936 0227, P.O. BOX 53, 837 53 Bratislava 37; e-mail: marian.bernadic@fmed.uniba.sk Vychádza 12-krát do roka. Celoročné predplatné 30 Eur. Imprimovanie rukopisov 4. 1. 2023. Vyšlo vo februári 2023 Objednávky na predplatné a na inzerciu prijíma: Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave; Limbová 12, 833 03 Bratislava; predplatne.obzor@szu.sk; 02/5937 0956 Pokyny pre autorov nájdete na stránke www.lekarsky.herba.sk Obsah reprint 2/2023 Viera ŠTVRTINOVÁ: Chronická venózna insuficiencia je nezávislý rizikový faktor celkovej mortality / Chronic venous insufficiency is an independent risk factor of all-cause mortality . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Contents reprint 2023(2) Viera ŠTVRTINOVÁ: Chronic venous insufficiency is an independent risk factor of all-cause mortality . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
55 Pôvodná práca www.herba.sk 616.14:364-781.22:616-036.8 Lek Obz, 72, 2023, č. 2, s. 55-63 Abstrakt Chronická žilová insuficiencia (CVI) predstavuje najzávažnejšie formy chronického venózneho ochorenia, pri ktorých vzniká venózna hypertenzia, prejavujúca sa opuchom končatiny, trofickými kožnými zmenami a/alebo vredmi predkolenia (klinické štádium C3-C6 podľa CEAP klasifikácie). Vysoký žilový tlak sa neustále prenáša do mikrocirkulácie, kde spôsobuje spomalenie krvného prúdenia v kapilárach, spúšťa adhéziu leukocytov na endotel a iniciuje zápalovú reakciu. Incidencia CVI sa zvyšuje v súvislosti so stúpajúcim výskytom obezity a sedavým spôsobom života populácie. Skutočnosť, že CVI znižuje kvalitu života je známa už dávno. Nedávno sa však objavili správy, že CVI je asociovaná s tepnovými kardiovaskulárnymi chorobami a zvýšeným rizikom celkovej mortality. V práci sa opisujú spoločné rizikové faktory žilových a tepnových chorob, ako aj ich podobné patofyziologické črty. Vzhľadom na skutočnosť, že cievny endotel reguluje artériovú aj venóznu homeostázu, rastie počet dôkazov, ktoré podporujú spoločnú patofyziológiu artériových a žilových chorôb. Napriek vysokému výskytu chronického žilového ochorenia sa s liečbou choroby často začína neskoro (tab. 4, obr. 5, lit. 45). Text v PDF www.lekarsky.herba.sk. KĽÚČOVÉ SLOVÁ: chronická žilová insuficiencia, rizikové faktory, patofyziológia, celková mortalita. Lek Obz 2023, 72 (2): 55-63 Abstract Chronic venous insufficiency (CVI) represents the most serious forms of chronic venous disease with venous hypertension which is clinically presented with leg oedema, trophic skin changes and/or venous ulcers (clinical stage C3-C6 according the CEAP classification). The high venous pressure continuously transmitted to the microcirculation slows blood flow in the capillaries triggering leukocyte adhesion to the endothelium and initiating an inflammatory reaction. The incidence of CVI is increasing, asssociated with rising obesity and sedentarism of the population. The fact that CVI decreases the quality of life is known for a long time. Recently new informations that CVI is associated with arterial cardiovascular diseases and an elevated risk of all-cause mortality were published. In this article common risk factors of venous and arterial diseases as well as their shared pathophysiology are described. There is a growing evidence for the concept of shared pathophysiology of arterial and venous diseases due to the fact that vascular endothelium regulates both arterial and venous homeostasis. Inspite of the high prevalence of chronic venous disease the treatment of the disease starts lately (Tab. 4, Fig. 5, Ref. 45). Text in PDF www.lekarsky.herba.sk. KEY WORDS: chronic venous insufficiency, risk factors, pathophysiology, all-cause mortality. Lek Obz 2023, 72 (2): 55-63 CHRONICKÁ VENÓZNA INSUFICIENCIA JE NEZÁVISLÝ RIZIKOVÝ FAKTOR CELKOVEJ MORTALITY Chronic venous insufficiency is an independent risk factor of all-cause mortality Viera ŠTVRTINOVÁ I.interná klinika LF UK v Bratislave, prednostka doc. MUDr. S. Kiňová, PhD. Úvod Chronická venózna insuficiencia (CVI- chronic venous insufficiency) výrazne znižuje kvalitu života zasiahnutého jedinca. Nedávno sa však ukázalo, že CVI je nielen asociovaná s tepnovými kardiovaskulárnymi chorobami ale aj so zvýšeným rizikom celkovej mortality (1). Chronická žilová insuficiencia predstavuje najzávažnejšie formy chronického venózneho ochorenia, pri ktorých vzniká venózna hypertenzia, prejavujúca sa opuchom končatiny, trofickými kožnými zmenami a/alebo vredmi predkolenia (klinické štádium C3-C6 podľa CEAP klasifikácie). Chronické venózne ochorenie (CVD – chronic venous disease) patrí medzi najčastejšie chronické stavy vo vyspelých krajinách, kde zasahuje až dve tretiny obyvateľstva. Vysoký výskyt choroby však ovplyvňuje celú spoločnosť, nakoľko významne zvyšuje zdravotné náklady danej krajiny. Ide tak o priame peňažné náklady (diagnostika, liečba), ako aj nepriame ekonomické straty pre spoločnosť (vynechané dni v práci pre práceneschopnosť). Ako vyplynulo z epidemiologickej štúdie Vein Consult Program, 15 % pacientov s CVD bolo v dôsledku ochorenia práceneschopných, pričom u 11,7 % práceneschopných bola doba trvania práceneschopnosti viac ako 1 mesiac. V uvedenej štúdii, ktorá sledovala takmer 70 000 pacientov na troch kontinentoch (Amerika, Ázia, Európa, vrátane SR) muselo byť 6,1 % pacientov hospitalizovaných a 3,7 % pacientov muselo kvôli prítomnosti CVD zmeniť svoje zamestnanie (2).
56 www.herba.sk Nedostatok pohybu a sedavý spôsob života patria pravdepodobne medzi tie faktory, ktoré spôsobili, že moderný človek, žijúci v civilizovanom svete má vo vyššom veku takmer vždy kŕčové žily. Samotný sed má nepriaznivý vplyv na žilový odtok z končatiny a zapríčiňuje vznik chronických žilových ochorení. Preto civilizácie, ktoré sed nepoznajú, ako domorodci na Tichomorských ostrovoch, alebo civilizácie, ktoré sed využívajú len málo, ako napríklad Japonci, majú aj podstatne nižší výskyt varixov. CVD vzniká v dôsledku diskrepancie medzi geneticky podmieneným vývojovým zámerom a súčasne prítomnými životnými podmienkami na Zemi. Ľudské telo, ktoré je naprogramované na situáciu s nízkym príjmom kalórií, tukov, cukrov aj soli a tiež s minimálnym kontaktom s inými ľuďmi sa zrazu ocitá v situácii nadbytku všetkého, s výnimkou jediného – pohybu. Kým naši predkovia, ešte aj pred 40 – 50 rokmi, mali pohybu dosť, súčasná civilizácia vo vyspelých krajinách sa pohybuje stále menej a menej. Chronické venózne choroby sú teda v istom zmysle daň, ktorú platí ľudstvo za „nadmernú“ civilizáciu (3). Kŕčové žily predstavujú jedno z najčastejších ochorení v priemyselne vyspelých krajinách, ktoré postupne progreduje do chronickej žilovej insuficiencie. Napriek tomu sa kŕčové žily často považujú za banálne ochorenie a liečba sa nezriedka začína až vtedy, keď sa kŕčové žily komplikujú opuchom končatiny či vredom predkolenia. Prevencia, skorá diagnostika a správna liečba týchto častých ochorení je preto nevyhnutná. Chronické venózne ochorenie spôsobuje pacientom aj rôzne obmedzenia v spôsobe života. Vyše polovica pacientov má problém odhaliť si dolné končatiny (napr. nechodí na kúpalisko, nenosí sukňu), pričom so zvyšujúcou sa závažnosťou ochorenia stúpa aj počet osôb, ktorým choroba znemožňuje niektoré denné činnosti či aktivity, a tak kvalita života pacientov vo vyšších klinických triedach je výrazne znížená. Klasifikácia CVD a CVI Chronická venózna insuficiencia nie je synonymom pre chronické venózne ochorenie, aj keď sa v literatúre môžeme stretnúť s často nesprávnym použitím či zamieňaním týchto pojmov. CVD je podstatne širší pojem ako CVI. CVD zahrňuje všetky ochorenia či anomálie žilového systému dolných končatín (DK) s chronickým priebehom, ktoré sa prejavujú subjektívnymi symptómami a/alebo objektívnymi znakmi, vyžadujúcimi diagnostiku a liečbu. Relatívne nešpecifické subjektívne príznaky, v centre ktorých je pocit „ťažkých nôh“ a vysoko špecifické objektívne znaky (varixy, edém, trofické kožné zmeny) tvoria klinický obraz CVD. Okrem pojmov CVD a CVI sa v anglickej literatúre môžeme ešte stretnúť s názvom chronické venózne poruchy (CVDs - chronic venous disorders), ktorý zahŕňa celé spektrum morfologických a funkčných abnormalít žilového systému (4). CVI je termín, ktorý sa používa len pre tie chronické žilové choroby, pri ktorých vzniká venózna hypertenzia v povrchovom žilovom systéme a teda nie u všetkých pacientov s varixami alebo po prekonaní hĺbkovej flebotrombózy musí vzniknúť lipodermatoskleróza či vred predkolenia. CVI vzniká v dôsledku nedostatočného odtoku venóznej krvi z končatín vplyvom varikózne rozšíreného povrchového žilového systému, insuficientného spojovacieho systému, flebotrombózy hĺbkového venózneho systému alebo následkom niektorých vrodených anomálií žilového systému. Príčinou CVI môže byť tiež porucha svalovej pumpy následkom dysfunkcie lýtkových svalov pri rôznych neuromuskulárnych poruchách. Etiologicky rozoznávame podľa CEAP klasifikácie kongenitálne, primárne a sekundárne príčiny CVD (tab. 1). Sedemdesiat až deväťdesiat percent pacientov má primárnu CVD, medzi sekundárne príčiny patrí najčastejšie hĺbková venózna trombóza, ktorá spôsobuje sekundárnu CVI resp. potrombotický syndróm. Pre hodnotenie CVD je zaužívaná CEAP klasifikácia chronických žilových ochorení, ktorá je komplexná a okrem klinickej, uvažuje aj o etiologickej, anatomickej a patofyziologickej klasifikácii (pozri tab. 1). Podľa klinickej CEAP klasifikácie chronická venózna insuficiencia predstavuje klinické štádiá C3-C6 (tab. 2) (5). Tabuľka 1. CEAP klasifikácia CHVO. C klinická klasifikácia (triedy C0-C6), formy a (asymptomatická) a s (symptomatická) E etiologická klasifikácia – kongenitálna (c), primárna (p), sekundárna (s) A anatomická klasifikácia – v závislosti od zasiahnutého anatomického úseku – povrchová (s – superficial), hĺbková (d – deep) alebo spojovacia (p – perforator) P patofyziologická klasifikácia – reflux (r) alebo obštrukcia (o) alebo ich kombinácia Tabuľka 2. Klinická klasifikácia CVD podľa upravenej CEAP klasifikácie z r. 2020 (5). Trieda Znaky C0 inšpekciou ani palpáciou nezistené znaky žilového ochorenia C1 telangiektázie alebo retikulárne žily C2 kŕčové žily C2 r rekurentné kŕčové žily C3 edém C4a hyperpigmentácie a/alebo ekzém C4b lipodermatoskleróza a/alebo biela atrofia C4c corona phlebectatica C5 zhojený ulcus cruris C6 ulcus cruris C6r rekurentný ulcus cruris Poznámka: každé štádium je potrebné ešte označiť ako „a“ alebo „s“; a – asymptomatický, s – symptomatický (pocit „ťažkých nôh“, únavnosť dolných končatín, pocit horúčavy alebo páľavy, svrbenie kože, kŕče v lýtkach, bolesti nôh a pod). CVI a mortalita V nedávno uverejnenej Gutenbergskej populačnej štúdii GHS (Gutenberg Health Study), sa zistilo, že pacienti s CVI (klinické štádium C3-C6 podľa CEAP klasifikácie) mali 3x vyššie riziko úmrtia v porovnaní s osobami
57 www.herba.sk bez klinických znakov CVI (p < 0,0001) (1). Vplyv CVI na celkovú mortalitu sa sledoval vyše 6 rokov (6,4 ± 1,6 roka) na súbore 9923 osôb. Počas sledovaného obdobia došlo v súbore k 540 úmrtiam. Pomocou multivariačnej analýzy sa zistilo, že prítomnosť CVI zvyšuje riziko smrti nezávisle od veku, pohlavia, prítomnosti tradičných kardiovaskulárnych rizikových faktorov, prítomnosti malígneho nádorou, či terapie s antitrombotikami (ATC kód B01), srdcovými liekmi (C01), antihypertenzívami C02), diuretikami (C03), beta-blokátormi (C07), blokátormi vápnikových kanálov (C08), liečiv s účinkom na renín– angiotenzínový systém (C09) alebo hypolipidemikami (C10). Coxova regresná analýza potvrdila, že prítomnosť CVI je nezávislým prediktorom celkovej mortality, pričom s progresiou CVD rastie riziko celkovej mortality (obr. 1). Ako kontrolný súbor pre potvrdenie alebo vylúčenie vplyvu CVI na celkovú mortalitu sa použila MyoVasc štúdia, veľká prospektívna štúdia zameraná na srdcové zlyhávanie (6). V MyoVasc štúdii sa prítomnosť CVI sledovala identicky ako v štúdii GHS. V MyoVasc štúdii sa klinické znaky CVI vyskytli u 2423 sledovaných osôb (z toho bolo 806 žien – 33,3 %) s priemerným vekom 65,6 ± 10,5 roka. Počas sledovaného obdobia 3,2 ± 1,1 roka v súbore 2423 pacientov zomrelo 205 jedincov. Štatistická analýza potvrdila, že prítomnosť CVI bola nezávislým rizikovým faktorom celkovej mortality, pričom s progresiou CVD rástlo riziko celkovej mortality. Uvedené výsledky štúdií menia náš pohľad na dôležitosť a význam chronických žilových chorôb, najmä CVI a nútia nás zamyslieť sa nad vzájomnou závislosťou venóznych a artériových chorôb (7). Skúsme sa teraz pozrieť na GHS štúdiu v priezore rizikových faktorov chronického venózneho ochorenia aj so spätným pohľadom na niektoré predchádzajúce štúdie. CVI, rizikové faktory a komorbidity Do veľkej populačnej prospektívnej štúdie GHS (Gutenberg Health Study) v Nemecku zaradili v rokoch 2012 – 2017 celkovo 12 423 osôb vo veku 40 – 80 rokov (1). Počas návštevy v GHS centre účastníci štúdie absolvovali 5 hodinový štandardizovaný postup, ktorý zahrňoval informáciu o subjektívnych symptómoch, určenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov a komorbidít, klinické vyšetrenie ako aj laboratórnu analýzu krvnej vzorky. Všetkým účastníkom sa spravili digitálne fotografie dolných končatín, ktoré potom hodnotilo 5 nezávislých investigátorov, ktorí na základe zhodnotenia fotografickej dokumentácie zaradili vyšetrovaných do klinických tried podľa klinickej CEAP klasifikácie. V prípade rozdielneho nálezu na končatinách sa vždy brala do úvahy závažnejšia forma zasiahnutia končatiny. Kompletné klinické údaje sa podarilo získať od 10 664 osôb a uvádzajú sa v tabuľke 3. V klinickom štádiu C0, teda bez viditeľných znakov venóznej choroby bolo 906 osôb. Najviac pacientov bolo v klinických štádiách C1 (telangiektázie a retikulárne žily) a C3 (edém) – 3756 resp. 3361. Chronickou venóznou insuficienciou (štádiá C3 – C6) trpelo spolu 4603 jedincov 43,5 %) (obr. 2). Najvyšší výskyt tradičných rizikových faktorov – artériovej hypertenzie, cukrovky a obezity mali pacienti s CVI (obr. 3). Podobne to bolo v prípade kardiovaskulárnych komorbidít, kde signifikantná asociácia bola medzi závažnou CVI (klinické štádium C4-C6) a periférnym artériovým ochorením dolných končatín ako aj venóznym tromboembolizmom, kým mierna CVI (klinické štádium C3) takúto signifikantnú spojitosť nemala. severity of CVI Kumulatívne riziko celkovej mortality u pacientov s CVD v závislosti od štádia choroby +66% Follow‐up v rokoch Kumulatívna incidencia celkovej mortality 0.00 0.05 0.10 0 2 6 8 0.15 4 C4‐C6 C3 C2 C1 C0 +74% +51% Riziko celkovej mortality p<0,001 1. S progresiou CVD rastie riziko celkovej mortality (upravené podľa 1) n = 9 923 Obrázok 1. S progresiou CVD rastie riziko celkovej mortality (upravené podľa 1)
58 www.herba.sk Obrázok 2. Súbor vyšetrených osôb v štúdii GHS podľa CEAP klasifikácie (upravené podľa 1). 43,5% 13,0% 35,0% 8,5% CVD – rozdelenie podľa zastúpenia jednotlivých štádií ochorenia C3‐C6 C2 (Varixy) C1 (Teleangiektázie a retikulárne žily) C0 n = 10 664 Obr. 2. Súbor vyšetrených osôb v štúdii GHS podľa CEAP klasifikácie (upravené podľa 1) 43,5% 13,0% 35,0% 8,5% CVD – rozdeleni podľa zastúpenia jednotlivých štádií renia C3‐C6 C2 (Varixy) C1 (Teleangiektázie a retikulárne žily) C0 = 10 64 r. 2. Súbor vyšetrených osôb v štúdii GHS podľa CEAP klasifikácie (upravené podľa 1) 43,5% 13,0% 35,0% 8,5% CVD – rozdelenie podľa zastúpenia jednotlivých štádií ochorenia C3‐C6 C2 (Varixy) C1 (Teleangiektázie a retikulárne žily) C0 n = 10 664 úbor vyšetrených osôb v štúdii GHS podľa CEAP klasifikácie (upravené podľa 1) Subjektívne symptómy sa častejšie vyskytovali u žien, a preto ženy pravdepodobne skôr vyhľadali lekára a začali sa liečiť. Toto môže byť dôvodom prečo v najzávažnejších štádiách CVI (C4-C6) bolo podstatne nižšie percento žien (iba 37,4%) v porovnaní s mužmi. Podobná situácia bola aj v epidemiologickej štúdii Vein Consult Program (VCP), kde v štádiách C4-C6 bolo signifikantne (p < 0,0001) viacej mužov ako žien (2). Medzi všeobecne uznávané „klasické“ rizikové faktory vzniku a rozvoja CVD patrí vek, obezita, ženské pohlavie, gravidita u žien, práca v stoji, nosenie sťahujúceho šatstva (korzety), sedavý spôsob života, nedostatok vlákniny v potrave, spojený s obstipáciou, fajčenie, používanie hormonálnej liečby (kontraceptíva, hormoTabuľka 3. Klinické charakteristiky vyšetrovaného súboru v štúdii GHS v jednotlivých klinických štádiách CVD (upravené podľa 1). Charakteristika C0 (n = 906) C1 (n = 3756) C2 (n = 1399) C3 (n = 3361) C4-C6 (n = 1242) Vek (median, roky) 51,0 56,0 59,0 65,0 67,0 Ženy (v %) 23,4 54,4 53,8 51,1 37,4 Tradičné rizikové faktory (v %): Artériová hypertenzia 43,0 47,0 44,9 67,0 70,2 Diabetes mellitus 7,2 6,8 6,9 15,8 19,5 Dyslipidemia 45,3 40,5 37,7 51,0 55,2 IM alebo CMP v RA 21,9 24,0 21,1 25,5 23,8 Obezita 17,5 17,8 14,9 41,3 40,5 Fajčenie (aktívne) 19,1 16,4 13,9 12,8 16,0 KV komorbidity (v %): Fibrilácia predsiení 2,1 2,0 3,3 5,3 8,6 CHOCHP 5,1 6,5 5,7 9,4 9,0 Srdcové zlyhávanie 0,7 1,3 1,6 3,3 4,4 CAD 2,9 3,8 3,9 7,7 10,1 IM 2,1 2,1 2,4 4,8 5,6 PAD DK 1,6 2,6 3,6 5,7 9,9 CMP 0,8 1,7 2,4 3,5 3,7 VTE 2,6 3,8 5,0 7,8 11,0 Poznámky: IM – infarkt myokardu, CMP – cievna mozgová príhoda, RA – rodinná anamnéza, KV – kardiovaskulárne, CHOCHP – chronická obštrukčná choroba pľúc, CAD – koronárna choroba srdca, PAD DK – periférna artériová choroba dolných končatín, VTE – venózny tromboembolizmus. C1 (Teleangiektázie a retikulárne žily) Poissonova regresná analýza upravená na „tradičné“ KV rizikové faktory* PR (95% CI) 2.5 1 1.5 0 0.5 2 C3-C6 (CVI) C4-C6 (CVI so zmenami na koži) C2 (Varixy) C3 (Edém) C3-C6 (Symptomatické CVI ) *KV rizikové faktory: arteriálna hypertenzia, diabetes mellitus, dyslipidémia, pozitívna rodinná anamnéza na IM a/alebo CMP, obezita a fajčenie. Obr.3. Korelácia medzi CVI a KV rizikovými faktormi* (upravené podľa 1) n = 10 664 C1 (Teleangiektázie a retikulárne žily) Poissonova regresná analýza upravená na „tradičné“ KV rizikové faktory* PR (95% CI) 2.5 1 1.5 0 0.5 2 C3-C6 (CVI) C4-C6 (CVI so zmenami na koži) C2 (Varixy) C3 (Edém) C3-C6 (Symptomatické CVI ) *KV rizikové faktory: arteriálna hypertenzia, diabetes mellitus, dyslipidémia, pozitívna rodinná anamnéza na IM a/alebo CMP, obezita a fajčenie. Obr.3. Korelácia medzi CVI a KV rizikovými faktormi* (upravené podľa 1) n = 10 664 Obrázok 3. Korelácia medzi CVI a KV rizikovými faktormi* (upravené podľa 1).
59 www.herba.sk nálna liečba v menopauze) (8, 9) (tab. 4). Medzi diskutované rizikové faktory patrí artériová hypertenzia, diabetes mellitus či artróza členkového kĺbu (10, 11). Tabuľka 4. Rizikové faktory CVD. Neovplyvniteľné • genetická predispozícia • vek • ženské pohlavie • gravidita Ovplyvniteľné • obezita • práca v stoji • sedenie na stoličke • nosenie sťahujúceho šatstva (korzety) • sedavý spôsob života spojený s nedostatkom pohybu • nedostatok vlákniny v potrave, spojený s obstipáciou • fajčenie • podávanie hormonálnej liečby (kontraceptíva, hormonálna liečba v menopauze) • artériová hypertenzia • diabetes mellitus • artróza členkového kĺbu • žilová trombóza v oblasti dolných končatín • trauma v oblasti dolných končatín Artériová hypertenzia sa dnes považuje za základný rizikový faktor pre vznik aterosklerózy a následného poškodenia tepnovej steny (12). Niektorí autori však považujú artériovú hypertenziu za rizikovú aj pre rozvoj chronickej žilovej choroby. Vo Framinghamskej štúdii sa zistil u žien s varixami signifikantne vyšší systolický tlak, pričom u mužov s varixami bol tiež systolický tlak vyšší ako u mužov bez varixov, ale štatisticky nevýznamne (13). V Reinišovej štúdii u obyvateľstva severných Čiech sa zistilo, že tak prevalencia, ako aj incidencia varixov, bola signifikantme vyššia u mužov s hypertenziou ako u rovnako starých mužov s normálnym tlakom krvi (14). V štúdii parížskych policajtov s varixami sa zistil signifikantne vyšší diastolický tlak (15). V Bonnskej epidemiologickej štúdii, ktorá sledovala vyše 3000 obyvateľov sa ako rizikový faktor progresie CVD ukázala byť okrem veku a obezity aj artériová hypertenzia (16). V retrospektívnej štúdii 2134 pacientov hospitalizovaných na II. internej klinike Lekárskej fakulty UK v Bratislave sa u žien s varixami zistil významne vyšší výskyt artériovej hypertenzie (p < 0,001), muži – hypertonici mali tiež vyšší výskyt varixov, ale nie signifikantne (17). V prospektívnej štúdii 696 žien, zamestnaných v obchodnom dome Prior v Bratislave, v skupine 421 žien s varixami malo artériovú hypertenziu 13,1 % žien, hraničné hodnoty tlaku 6,4 % a normálny krvný tlak 80,5 % žien. Naproti tomu v skupine 275 žien bez varixov malo artériovú hypertenziu len 2,2 % žien (18). Pacienti s nadmernou hmotnosťou a obezitou majú častejšie CVD, najmä závažnejšie klinické štádiá (C3–C6). V prípade obezity u pacientov s CVD zohráva úlohu porucha hemodynamiky v žilovom systéme dolných končatín v dôsledku zvýšeného intraabdominálneho tlaku ako aj poruchy funkcie svalovej pumpy lýtkových svalov, avšak dôležitú úlohu môže zohrávať aj prozápalový účinok nadmerne zmnoženého tukového tkaniva u obéznych (19). Zápal je pritom jeden z kľúčových faktorov progresie chronickej žilovej choroby. Obezita zapríčiňuje progresiu klinických štádií C0- C2 do závažnejších foriem choroby a do objavenia sa vredu predkolenia. Pravidelná fyzická aktivita spolu s redukciou kalórií v stravovacom režime dokáže zmierniť progresiu CVD u obéznych, chôdza a cvičenie udržuje pohyblivosť kĺbov, predovšetkým funkciu členkového kĺbu a prispieva tak k dobrej funkcii svalovej pumpy lýtkových svalov (20). Základnou fyziologickou úlohou žíl dolných končatín je zabezpečiť návrat krvi z periférie k srdcu. Medzi mechanizmy umožňujúce spätný návrat venóznej krvi z DK do srdca patria: svalová pumpa lýtkových svalov, žilové chlopne, venózne plantárne preťaženie, venózny tonus, pulzácia paravenóznych artérií a činnosť srdca, vnútrobrušný tlak, respiračné pohyby hrudníka a bránice. Zo všetkých hemodynamických mechanizmov je najdôležitejšia a najaktívnejšia svalová pumpa lýtkových svalov, teda striedanie kontrakcie a relaxácie jednotlivých svalových skupín. Porucha svalovej pumpy má za následok vznik CVD. K poruche svalovej pumpy dochádza pri mnohých ochoreniach, napr. aj pri artróze členkového kĺbu alebo aj pri neuropatii u pacientov s diabetes mellitus (DM). Niekoľko klinických štúdií odhalilo, že diabetes mellitus je prítomný u 11-30% pacientov s CVD (21, 22), kým v bežnej populácii je to okolo 9 %. DM sa častejšie pozoruje u pacientov s klinickým štádiami C4-C6 (23).Štúdia GHS zistila 15,8 % výskyt DM u pacientov v štádiu C3 a 19,5 % výskyt DM v štádiu C4C6. Koexistencia DM 2.typu môže zhoršiť klinické štádium CVD (10). Dlhodobo zle kontrolovaný DM 2.typu (HbA1c viac ako 10 %, trvanie diabetu viac ako 10 rokov) a súčasne prítomná diabetická makroangiopathia je asociovaná s poruchou funkcie žilových chlopní (ich nedovieravosťou), trofickými kožnými zmenami a pokročilou chronickou žilovou insuficienciou (24). Zdá sa, že existuje spojitosť medzi artériovými a venóznymi chorobami. Koexistencia tepnových a žilových chorôb sa dá vysvetliť predovšetkým spoločnými rizikovými faktormi a tiež podobnými patofyziologickými pochodmi. Komorbidity u pacientov s CVI sú tak pravdepodobne následkom spoločných či veľmi podobných udalostí, ktoré sa odohrávajú v endotele ciev. Cievny endotel totiž reguluje artériovú aj venóznu homeostázu a kardiovaskulárne rizikové faktory túto rovnováhu narušujú a spôsobujé dysfunkciu endotelu tak v tepnovom ako aj žilovom riečisku. Patofyziológia CVI Patofyziológia CVI je komplexná. Uplatňujú sa pri nej viaceré mechanizmy – zvýšený venózny tlak, poškodenie žilových chlopní, znížený venózny tonus, zvýšená
60 www.herba.sk kapilárna permeabilita, intersticiálny edém, zvýšená viskozita krvi, abnormálna reológia leukocytov, aktivácia leukocytov, kapilárna mikrotrombóza, ale aj dysfunkcia endotelovej bunky (25, 26). Pri nedostatočnom žilovom odtoku z končatiny, dochádza k spomaleniu krvného prúdenia v kapilárach, následnej adhézii leukocytov na endotel, k poškodeniu endotelovej bunky, k deštrukcii žilovej steny a ďalšiemu zhoršeniu žilového odtoku. Dôležitým mechanizmom v patogenéze CVI je aj hypoxia žilovej steny. Zmeny makrocirkulácie (venózna hypertenzia, dilatované žily) negatívne ovplyvňujú mikrocirkuláciu a naopak. Dlhotrvajúca distenzia v oblasti žíl ako aj mikrocirkulácie môže meniť šmykové napätie. Pokles šmykového napätia indukuje aktiváciu tak leukocytov, ako aj endotelových buniek (27). Vrstva glykokalyxu na povrchu endotelových buniek pomocou špecializovaných receptorov reaguje na zmeny šmykového napätia a má za následok expresiu adhezívnych molekúl, ktoré následne spôsobujú aktiváciu leukocytov (28). Aktivácia leukocytov, ich adhézia a migrácia cez endotelovú vrstvu buniek, ako dôsledok zmeneného šmykového napätia, prispieva k zápalu a následnej remodelácii žilovej steny a žilových chlopní (29). Zníženie šmykového napätia stimuluje tvorbu transformujúceho rastového faktora β1 (TGF-β1), ktorý produkujú aktivovavé endotelové bunky ako aj hladkosvalové bunky, pričom dochádza k migrácii hladkosvalových buniek do intimy a následne k ich proliferácii. Proliferované fibroblasty syntetizujú matrixové metalloproteinázy (MMP), pričom ich nadmerná koncentrácia prevýši účinok ich tkanivových inhibítorov (TIMP – tkanivové inhibítory metalloproteináz). Porušená rovnováha medzi MMP a TIMP má za následok degradáciu elastínu a kolagénu tak v stene ako aj v chlopniach žíl (30, 31). Táto nerovnováha môže prispievať k vzniku hypertrofických a atrofických žilových segmentov, ako aj k deštrukcii žilových chlopní. Toto potvrdzujú aj histologické obrazy kŕčových žíl, pozorované v elektrónovom mikroskope, kde sa zobrazujú atrofické a hyperplastické časti žilovej steny, dezorganizácia elastínu, ako aj mikroherniácie hladkosvalových buniek (32). Mení sa aj pomer medzi kolagénom typu I a III v porovnaní so zdravými žilami (33). Vzťah medzi morfologickými zmenami žilovej steny a jej chlopní a hemodynamickými silami nie je celkom objasnený. Permanentné zvýšenie žilového tlaku v stoji, ktoré nie je korigované ortodynamickými pohybmi, má za následok kaskádu dejov, ktoré len začíname lepšie spoznávať. Dlhodobý ortostatický stav (stoj, bez pohybu svalov dolných končatín) a v menšej miere aj dlhodobý sed prispieva k zvýšeniu venózneho tlaku a poškodeniu venóznej steny. Naopak, poloha v ľahu s elevovanými dolnými končatinami má prospešný účinok a znižuje žilový tlak (34). Permanentný vzostup venózneho tlaku vo vertikálnej polohe, zapríčinený refluxom alebo obštrukciou a potencovaný zlyhávaním svalovej pumpy, má priame účinky na mikrocirkuláciu (zachytávanie a hromadenie leukocytov, zvýšenie kapilárnej permeability, chronický zápal). Zvýšený tlak vo venóznej časti mikrocirkulácie majúci za následok zvýšenie intrakapilárneho tlaku naruší rovnováhu medzi hydrostatickým a koloidne osmotickým tlakom, filtrácia preváži nad resorpciou a dôsledkom je vznik edému (35). Zníženie žilového odtoku nepriaznivo ovplyvňuje nielen mikrocirkuláciu, ale v konečnom dôsledku aj tepnovú cirkuláciu. Kvôli patologickej priepustnosti endotelu kapilár, dochádza k prieniku erytrocytov, bielkovín a dalších krvných súčastí do perikapilárneho tkaniva. Stav sa zhoršuje transudáciou fibrínu, ktorý vytvára manžety okolo kapilár, do nich postupne vrastajú fibroblasty a vzniká fibrózne tkanivo, ktorého klinickým prejavom je lipodermatoskleróza. Hemosiderín z rozpadnutých erytrocytov zapríčiňuje vznik hyperpigmentácií kože. Vplyvom zmenených pomerov (nahromadenie odpadových produktov bunkového metabolizmu, zmeny pH) sa stupňujú fibrotizujúce procesy, vzniká indurácia podkožia, biela atrofia kože a nakoniec vred predkolenia. Edém vyvíjajúci sa v rigidnom tkanive vedie k zvýšeniu intersticiálneho tlaku, čím sa uzatvoria mnohé kapiláry a prekrvenie kože sa ďalej zhoršuje. Kľúčovú úlohu v patofyziológii CVD majú žilové chlopne, ktoré sú na všetkých úrovniach venózneho systému dolných končatín, aj v oblasti mikrocirkulácie, kde zabraňujú spätnému toku z postkapilárnych venúl späť do kapilár (36, 37). K poškodeniu žilových chlopní dochádza pri CVD vplyvom zápalu ako aj venóznej hypertenzie, vzniká insuficiencia chlopní a reflux krvi (obr. 4). Na úrovni makrocirkulácie sú klinickým dôsledkom kŕčové žily, na úrovni mikrocirkulácie trofické zmeny kože a podkožia. Poškodenie mikrožilových chlopní venóznou hypertenziou sa dokázalo aj v experimentálnych podmienkach na škrečkoch, kedy ligácia venuly viedla ihneď k zvýšeniu priemeru venuly, k zvýšeniu žilového tlaku a následne k zvýšenej adherencii leukocytov na mikrovalvulárnej úrovni (38). Obrázok 4. Poškodenie žilových chlopní a následné klinické prejavy. REFLUX ŽILOVÁ HYPERTENZIA Remodelácia žilovej steny + Poškodenie chlopne ZÁPAL Obr. 4. Poškodenie žilových chlopní a následné klinické prejavy makrocirkulácia mikrocirkulácia Pri CVI, ktorá je najčastejšie spôsobená insuficienciou chlopní povrchových žíl, vplyvom rizikových faktorov prostredia ako aj genetickej predispozície dochádza
61 www.herba.sk k leukocyto-endotelovej interakcii, remodelácii žilových chlopní aj žilovej steny, vzniká chronický zápalový proces, ktorý udržiava venóznu hypertenziu aj žilový reflux (obr. 5). Systémový zápal sa dnes všeobecne akceptuje za najdôležitejšieho „hráča“ pri progresii tak žilových ako aj tepnových chorôb a hľadajú sa spôsoby ako systémový zápal ovplyvniť (39). Zmeny v žilovom aj tepnovom endotele sú odrazom pôsobenia rizikových faktorov. Skutočnosť, prečo sa rovnaké rizikové faktory niekedy viacej prejavia na tepnovom, inokedy na venóznom riečisku, je pravdepodobne podmienená geneticky. Obrázok 5. Patofyziológia chronickej venóznej choroby. 5 Rizikové faktory + genetická predispozícia Chronický zápalový proces Leukocyto-endotelová interakcia Remodelácia žilovej steny a žilových chlopní ŽILOVÝ REFLUX a ŽILOVÁ HYPERTENZIA Obr. 5. Patofyziológia chronickej venóznej choroby Patofyziologická liečba CVD a CVI Liečiť pacientov s vredom predkolenia je nesmierne ťažká úloha a predstavuje crux medicorum tak pre lekára, ako aj pacienta a jeho rodinu. Preto je nesmierne dôležité včas diagnostikovať pacienta – ideálne v klinickom štádiu C0-C1, najneskôr v štádiu C2 a primerane ho liečiť. Liečba skorých štádií CVD je vlastne prevenciou vzniku závažnej CVI, najmä vredu predkolenia. Liečba CVD musí byť celoživotná a komplexná. Okrem správnej životosprávy a fyzikálnej liečby sa používajú nasledovné spôsoby terapie – farmakologická, kompresívna, sklerotizačná a chirurgická. Venoaktívne lieky sa používajú ako prvá línia liečby na zmiernenie subjektívnych ťažkostí a opuchov dolných končatín, u väčšiny pacientov sa používajú súčasne s kompresívnou terapiou, v závažnejších štádiách CVD sa kombinujú s chirurgickou, endovenóznou alebo sklerotizačnou liečbou. Centrálnu úlohu v liečbe všetkých štádií chronickej venóznej choroby zohrávajú venoaktívne lieky spolu s kompresívnou liečbou. Cieľom liečby je ovplyvniť zvýšený venózny tlak, teda odstrániť, resp. znížiť venóznu hypertenziu v povrchovom žilovom systéme ako aj zmenšiť resp. odstrániť chronický zápal. Zníženie venóznej hypertenzie či priaznivé ovplyvnenie zápalovej reakcie možno považovať za patofyziologickú liečbu chronickej venóznej choroby. V nedávno publikovanom experimentálnom zvieracom modeli superficiálnej žilovej hypertenzie skoré podanie mikronizovanej purifikovanej flavonoidnej frakcie (MPFF) zabránilo vzniku zápalovej reakcie na mikrovalvulárnej úrovni (38). Dá sa tak predpokladať, že MPFF by mohla mať protektívny účinok na progresiu CVD a oddialiť vznik venóznej insuficiencie. Nielen experimentálne, ale aj klinické štúdie naznačujú, že MPFF dokáže zlepšiť mikrocirkuláciu, znížiť permeabilitu a priemer kapilár a postkapilárnych venúl, modulovať leukocyto–endotelovú interakciu, redukovať aktiváciu leukocytov pomocou inhibície sekrécie adhezívnych molekúl a prozápalových cytokínov, znížiť stázu krvi a zvýšiť krvný prietok v oblasti mikrocirkulácie (40). Vzhľadom na uvedené priaznivé účinky sa liečba s MPFF počnúc klinickým štádiom C1 až po štádium C6 dostala do viacerých národných a medzinárodných odporúčaní (9, 41, 42). Medzi liečivá, ktoré urýchľujú hojenie vredu predkolenia zaraďujú posledné odporúčania pre liečbu CVD tri preparáty – pentoxifylín, MPFF a sulodexid (9), ich účinok sa potvrdil tak u pacientov s vredom predkolenia, ako aj u pacientov s menej závažnými prejavmi chronickej žilovej choroby (43-45). Ako už bolo vyššie spomenuté, začať liečbu CVD v štádiu vredu predkolenia je príliš neskoro, a preto je dôležité začať liečbu chronickej žilovej choroby podstatne skôr – hneď v prvých klinických štádiách podľa CEAP klasifikácie a vybrať také liečivá, pre ktoré existujú dôkazy o ich priaznivom ovplyvnení nežiadúcich patofyziologických pochodov z hľadiska progresie choroby. Záver Doteraz sa medzi kardiovaskulárne choroby zaraďovali predovšetkým choroby artériového systému a zo žilových ochorení najmä hĺbková žilová trombóza, ale vzhľadom na výsledky GHS štúdie (1) je nevyhnutné zaradiť medzi kardiovaskulárne choroby aj chronické venózne choroby, predovšetkým chronickú venóznu insuficienciu. Rizikové faktory CVD sú už jasne vymedzené a známe. Problémom je, že im nevenujeme dostatočnú pozornosť, pritom práve ich včasné zistenie a následné riešenie môže zabrániť progresii chronickej žilovej choroby (3). Je zrejmé, že racionálna liečba zabraňujúca chronickému zápalu, resp. podporujúca inhibíciu zápalu a znižujúca žilovú hypertenziu dokáže pri včasnom začatí liečby spomaliť progresiu chronického žilového ochorenia dolných končatín, zvýšiť kvalitu života, ako aj znížiť výskyt CVI, predovšetkým vredu predkolenia, a v konečnom dôsledku znížiť ekonomické náklady spoločnosti na liečbu komplikácií či závažných štádií CVD. Na základe výsledkov GHS štúdie, ktorá zistila, že chronická venózna insuficiencia (najmä klinické štádium C4-C6 podľa CEAP klasifikácie CVD) je nezávislým rizikovým faktorom celkovej mortality, je nesmierne dôležitá skorá edukácia verejnosti o závažnosti CVD zameraná na zmenu životného štýlu. Ak dokážeme zmeniť zaužívané stereotypy, tak celkom určite môžme vznik kŕčových žíl, ako aj ich najobávanejšiu komplikáciu - vred predkolenia oddialiť či úplne eliminovať (27). V prípade, ak máme genetickú predispozíciu na kŕčové žily alebo zamestnanie v stoji či v sede, mali by sme pravidelnou športovou aktivitou, častými prechádzkami, plávaním či bicyklovaním, nosením elastických pančúch, užívaním venoaktívnych liekov zabraňovať vzniku a ďalšej progresii chronických žilových ochorení dolných končatín.
62 www.herba.sk Úspešná prevencia CVI redukuje ľudské utrpenie, zlepšuje kvalitu života, zvyšuje ekonomickú produktivitu a v neposlednom rade znižuje náklady na liečbu chorôb a ich komplikácií. A zdá sa, že dokáže predĺžiť život pacienta. Vzhľadom na skutočnosť, že cievny endotel reguluje artériovú aj venóznu homeostázu, rastie počet dôkazov, ktoré podporujú spoločnú patofyziológiu artériových a žilových chorôb. Vzhľadom na evidentné prepojenie chorôb žilového a tepnového systému, čo potvrdila aj GHS štúdia, sa dá dokonca uvažovať, že skorá liečba štádií C1 a C2 dokáže zabrániť nie len rozvoju choroby do CVI, ale aj ochrániť mikrocirkuláciu, zlepšiť perfúziu tkanív a tak zabrániť, či zlepšiť ischémiu dolných končatín.* *Vyhlásenie o ľudských právach: Autorka vyhlasuje, že všetky použité postupy boli v súlade s etickými normami príslušnej etickej komisie pre klinickú prácu s ľuďmi a práca bola realizovaná v súlade s Helsinskou deklaráciou. Konflikt záujmov: Viera ŠTVRTINOVÁ vyhlasuje, že nemá žiaden konflikt záujmov. Literatúra 1. PROCHASKA JH, ARNOLD N, FALCKE A, et al. Chronic venous insufficiency, cardiovascular disease, and mortality: a population study. Eur Heart J 2021, 42: 4157-4165. 2. RABE E, GUEX JJ, PUSKAS A, et al. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int Angiol 2012, 31: 105-115. 3. ŠTVRTINOVÁ V. Rizikové faktory chronickej žilovej choroby a možnosti ich ovplyvnenia. Vask Med 2022, 14 (1):15-20. 4. PERRIN M, EKLOF B, van RIJ A, et al. Venous symptoms: the SYM Vein Consensus statement developed under the auspices of the European Venous Forum. Int Angiol 2016, 35 (4): 374-398. 5. LURIE F, PASSMAN M, MEISNER M, et al. The 2020 update of the CEAP classification system and reporting standards. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2020, 8 (3): 342-352. 6. GÖBEL S, PROCHASKA JH, TRÖBS SO, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the MyoVasc study: s prospetive cohort study investigating development and progression of heart failure. Eur J Prev Cardiol 2020. Doi: 10.1177/2047487320926438 7. HAMBURG NM. The legs are a pathway to the heart: connections between chronic venous insufficiency and cardiovascular disease. Eur Heart J 2021, 42: 4166-4168. 8. JAWIEN A. The influence of Environmental Factors in Chronic Venous Insufficiency. Angiology 2003, 54 (Suppl. 1): 19 – 31. 9. NICOLAIDES A, KAKKOS S, BAEKGAARD N, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Part I. Int Angiol 2018, 37: 181-254. 10. GASTALDI G, PANNIER F, ROZTOCIL K, et al. Chronic venous disease and diabetic microangiopathy: pathophysiology and commonalities. Int Angiol 2021, 40 (6): 457-469. 11. O´BRIEN JA, EDWARDS HE, FINLAYSON KJ, KERR GK. Understanding the relationship between the calf muscle pump, ankle range of motion and healing for adults with venous leg ulcers: a review of the literature. Wound Practice and Research 2012, 20: 80-85. 12. RIEČANSKÝ I. Vysoký tlak v artériovom riečisku – artériová hypertenzia. Vask Med 2010, 2 (4): 155-160. 13. BRAND FN, DANNENBERG AL, ABBOT RD, KANNEL WB. The epidemiology of varicose veins. Amer J Prev Med 1988, 4 (2): 96-101. 14. REINIŠ Z, POKORNÝ J, BAZIKA V, et al. Výskyt žilních nemocí dolních končetin u obyvateľstva. Vnitřní lékařství 1983, 29 (2):105-113. 15. DUCIMETIERE P, RICHARD JL, PEQUIGNOT G, WARNET JL. Varicose veins: a risk factor for atherosclerotic disease in middle- -aged men? Int J Epidemiol 1981, 10 (4): 329-335. 16. RABE E, PANNIER F. What have we learned from the Bonn Vein Study? Phlebolymphology 2006, 13 (4):188-193. 17. ŠTVRTINOVÁ V. Výskyt a rizikové faktory vzniku primárnych kŕčových žíl dolných končatín. Folia Fac Med Univ Comenianae Bratisl 1992, 30 (1): 9 – 61. 18. ŠTVRTINOVÁ V, KOLESÁR J, WIMMER G. Prevalence of varicose veins of the lower limbs in the women working at a department store. Int Angiol 1991, 10: 2–5. 19. RITTING K, DOLDERER JH, BALLETSHOFER B, et al. The secretion pattern of perivascular fat cells is different from that of subcutaneous and visceral fat cells. Diabetologia 2012, 55: 1514-1525. 20. CAGGIATI A, De MAESENEER M, CAVEZZI A, et al. Rehabilitation of patients with venous diseases of the lower limbs: state of the art. Phlebology 2018, 33: 663-671. 21. RAFFETTO JD. Pathophysiology of Chronic Venous Disease and Venous Ulcers. Surg Clin North Am 2018, 98: 337-347. 22. FEJFAROVÁ V, ROZTOČIL K, SVĚDÍKOVÁ A, et al. The relationship between chronic venous insufficiency and diabetes mellitus. Int Angiol 2017, 36: 90-91. 23. MATIC P, JOLIC S, TANASKOVIC S, et al. Chronic Venous Disease and Comorbidities. Angiology 2015, 66: 539-544. 24. SHLYAKOVA AA, STRONGIN LG, KUDYKIN MN, KORNEVA KG. Clinical and pathogenetic features of lesions of the lower extremities in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic venous insufficiency. Diabetes Mellit 2016, 19: 212-220. 25. ŠTVRTINOVÁ V. Klinická patofyziológia, diagnostika a farmakologická liečba chronického venózneho ochorenia. Vask Med 2017, 9 (1): 7-12. 26. ŠTVRTINOVÁ V. Zápal a chronické venózne ochorenie. In: M. Ferenčík a kol. Zápal – fundamentálny princíp vzniku chorôb. Balneotherma 2009: 297-309. 27. LEE BB, NICOLAIDES AN, MYERS K, et al. Venous hemodynamic changes in lower limb venous disease: the UIP consensus according to scientific evidence. Int Angiol 2016, 35 (3): 236-352. 28. RAFFETTO JD, MANNELLO F. Pathophysiology of chronic venous disease. Int Angiol 2014, 33 (3): 212-221. 29. BERGAN JJ, SCHMID-SCHONBEIN GW, SMITH PD, et al. Chronic venous disease. N Engl J Med 2006, 355 (5): 488- 498. 30. MICHIELS C, BOUAZIZ N, REMACLE J. Role of endothelium and blood stasis in the appearence of varicose veins. Int Angiol 2002, 21 (1): 1-8. 31. BADIER-COMMANDER C, VERBEUREN T, LEBARD C, et al. Increased TIMP/MMP ratio in varicose veins: a possible explanation for extracellular matrix accumulation. J Pathol 2000, 92 (1):105-112. 32. KOCKX MM, KNAAPEN MW, BORTIER HE, et al. Vascular remodelling in varicose veins. Angiology 1998, 49 (11): 871-877. 33. HAVIAROVÁ Z, JANEGA P, DURDÍK Š, et al. Comparison of collagen subtype I and III presence in varicose and non-varicose vein walls. Bratisl lek Listy 2008, 109 (3):102-105. 34. ŠTVRTINOVÁ V, ŠTVRTINA S, WAWRUCH M. Vysoký tlak v žilovom riečisku dolných končatín. Vask Med 2010, 2 (4): 169-173.
63 www.herba.sk 35. DEL GUERCIO R, DEL GUERCIO L, COLANTUONI A, et al. Chronic venous insufficiency, edema and the permeability of the microvascular barrier. Acta Phlebol 2016, 17 (2): 52-57. 36. CAGGIATI A, PHILIPS M, LAMETSCHWANDTNER A, ALLEGRA C. Valves in small veins and venules. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006, 32: 447-452. 37. VINCENT JR, JONES GT, HILL GB, van RIJ AM. Failure of microvenous valves in small superficial veins is a key to the skin changes of venous insufficiency. J Vasc Surg 2011, 54 (Suppl): 62S-69S. 38. CYRINO FZ, BLANC-GUILLEMAUD V, BOUSKELA E. Time course of microvalve pathophysiology in high pressure low flow model of venus insufficiency and the role of micronized purified flavonoid fraction. Int Angiol 2021, 40: 388-394. 39. MURÍN J, BULAS J, WAWRUCH M, GAŠPAR Ľ. Srdcové zlyhávanie a systémový zápal. Lek Obz 2022, 71 (3): 98-107. 40. POREMBSKAYA OY. Microcirculatory disorders in chronic venous diseases and fundamentals of their systemic pharmacological correction. Phlebolymphology 2021, 28 (3): 128-134 41. ŠTVRTINOVÁ V, ŠEFRÁNEK V, FOLTÁN V, MAKARA P. Racionálna diagnostika a liečba chronickej žilovej choroby. Štandardný diagnostický a terapeutický postup. 61. Metodický list racionálnej farmakoterapie 2014, 17, č. 7-8. 42. ULLOA JH, CIFUENTES S, SOLANO A, FIGUEROA V. The place of micronized purified flavonoid fraction in the management of chronic venous disease from an international guidelines´ perspective. Phlebolymphology 2022, 29 (1): 3-8. 43. ROZTOČIL K, ŠTVRTINOVÁ V, STREJČEK J. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency. Int Angiol 2003, 22: 24 – 31. 44. WU B, LU J, YANG M, XU T. Sulodexide for treating venous leg ulcers. Cochrane Database of Systemic Reviews 2016, 6, Art No CD010694. 45. ŠTVRTINOVÁ V. Pentoxifylín v liečbe chronickej žilovej insuficiencie. Prak flebol 1999, 8 (3): 131 – 134. Do redakcie došlo 22.12.2022. Adresa pre korešpondenciu: Prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc. I.interná klinika LF UK a UNB Mickiewiczova 13 813 69 Bratislava E-mail: viera.stvrtinova@fmed.uniba.sk
5 aktívnych flavonoidov9 ISORHOIFOLÍN LINARÍN DIOSMETÍN HESPERIDÍN DIOZMÍN SERVIER SLOVENSKO spol. s r.o., Bottova 2A, 811 09 Bratislava tel.: +421 2 59 20 41 11, www.servier.sk Spoločne s Vami liečime milióny pacientov11 DET-81-2022-ADV www.detralex.sk Unikátne zloženie MPFF9,10 Odporúčania sila 1A1 Lieči venózny zápal5,6 Výrazná úľava od symptómov CHVO a HO2-4 30x 1000 mg 2x 500 mg pravidelná dlhodobá liečba10 kedykoľvek a kdekoľvek10 1x 1000 mg postláčaj 1. otvor 2. vypi 3. pomarančová príchuť 180x 500 mg Skrátená informácia o lieku DETRALEX 500 mg, filmom obalené tablety/ Detralex 1000 mg perorálna suspenzia vo vrecku Čistená mikronizovaná flavonoidná frakcia 500 mg/1000 mg Zloženie*: DETRALEX 500 mg, filmom obalené tablety, Čistená mikronizovaná flavonoidná frakcia 500 mg: 450 mg diozmín, 50 mg flavonoidy vyjadrené ako hesperidín/ Detralex 1000 mg perorálna suspenzia vo vrecku, Čistená mikronizovaná flavonoidná frakcia 1000 mg: 900 mg Diosminum, 100 mg flavonoidy vyjadrené ako Hesperidinum. Indikácie*: Liečba venolymfatickej insuficiencie s nasledujúcimi symptómami: pocit ťažkých nôh, ranný výskyt pocitu unavených nôh, bolesť. Liečba funkčných symptómov akútnej hemoroidálnej epizódy. Dávkovanie a spôsob podávania*: Venolymfatická insuficiencia: 2 tablety denne/1 vrecko denne užité ráno. Akútny hemoroidálny atak: dávka môže byť zvýšená až na 6 tabliet denne (3 tablety ráno a 3 tablety večer) /3 vrecká denne. Kontraindikácie*: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Upozornenia*: Podávanie tohto lieku na symptomatickú liečbu akútnych hemoroidov nevylučuje liečbu iných ochorení konečníka. Ak symptómy ihneď neustúpia, má sa vykonať proktologické vyšetrenie a liečba sa má prehodnotiť. Osobitné upozornenia: V podstate „zanedbateľné množstvo sodíka“. Interakcie*: Žiadne klinicky relevantné. Fertilita*. Gravidita*/Laktácia*: Vyhnúť sa liečbe. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje*: žiadny alebo zanedbateľný vplyv. Nežiaduce účinky*: Časté: hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie. Menej časté: kolitída. Zriedkavé: bolesť hlavy, závrat, nevoľnosť, vyrážka, pruritus, urtikária. Neznáme: bolesť brucha, izolovaný edém tváre, pier, očných viečok. Výnimočne Quinckeho edém. Predávkovanie*. Vlastnosti*: Venofarmakum a vazoprotektívum. DETRALEX pôsobí na žilový návrat: redukuje venóznu distenzibilitu a venostázu; na úrovni mikrocirkulácie znižuje kapilárnu permeabilitu a zvyšuje kapilárnu rezistenciu. Balenie*: Balenie 30, 60, 90, 120, 150 alebo 180 filmom obalených tabliet DETRALEXu 500 mg/balenie 6, 15 alebo 30 vreciek Detralexu 1000 mg perorálna suspenzia vo vrecku. Dátum revízie textu: DETRALEX 500 mg, filmom obalené tablety - Október 2021/Detralex 1000 mg perorálna suspenzia vo vrecku - December 2019. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francúzsko. www.servier.com Výdaj lieku DETRALEX 500 mg, filmom obalené tablety, balenie 30 a 60 tabliet a Detralex 1000 mg perorálna suspenzia vo vrecku, balenie 6, 15 alebo 30 vreciek nie je viazaný na lekársky predpis. Výdaj lieku DETRALEX 500 mg, filmom obalené tablety, balenie 90, 120, 150 alebo 180 tabliet, je viazaný na lekársky predpis. Liek DETRALEX 500 mg, filmom obalené tablety, ani liek Detralex 1000 mg perorálna suspenzia vo vrecku, nie je uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia. * Podrobné informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku, ktorý vám poskytneme na adrese: Servier Slovensko, spol. s r. o., Bottova 2A, 811 09 Bratislava, tel.: 02/59204111 Materiál je určený výlučne pre osoby oprávnené predpisovať alebo vydávať liek. Dátum prípravy materiálu: 11/2022 Literatúra: 1. Nicolaides A, Kakkos S, Baekgaard N, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientifc evidence. Part I. Int Angiol. 2018;37(3):181–254. 2. Štvrtinová V.,Vedecký program – Effective, Effective plus. 3. Blume J. et al. Phlebology. 1992;(Suppl 2):37–40 4. Shelygin y. Curr med Res Opim. 2016;32(11);1821–1826. 5. Shoab SS, Porter JB, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Eff ect of oral micronized purified flavonoid treatment on leukocyte adhesion molecule expression in patients with chronic disease: a pilot study. J Vasc Surg. 2000;31:456461. 6. De Almeida C. et al. Time course of microvalve pathophysiology in high pressure low flow model of venous insufciency and the role of micronized purifed flavonoid fraction Int Angiol. 2021 7. Pietrzycka A. et al. Curr Vasc Pharmacol. 2015; 22(1); 18–24. 8. Lobastov; Micronized purifed flavonoid fraction in adjunction to rivaroxaban improves outcomes of popliteal-femoral deep-vein thrombosis at 12-month follow-up; Phlebolymphology. Vol 27. No3. 2020. 9. Paysant J, et. al. Int. Angiol. 2008, 27: p.81–85. 10. SPC Detralex 10/2021 & SPC Detralex 1000mg perorálna suspenzia vo vrecku 12/2019. 11. Data on file (https://servier.com/en/group/key-figures/). Prevencia progresie CHVO pri liečbe 365 dní v roku7,8
www.herba.skRkJQdWJsaXNoZXIy MTYxNjU3OA==