Pacienti s epilepsií utrpí 2,2 x častěji zlomeninu než běžná populace, přičemž pouze třetina z nich vznikne v přímé souvislosti s epileptickým záchvatem. Jedná se nejčastěji o kompresivní fraktury obratlu, fraktury humeru a proximálního femuru. Počet kompresivních zlomenin obratlu je u epileptiku šestinásobný a fraktur proximálního femuru pětinásobný oproti zdravé věkově přiměřené populaci. Práce je věnována faktorum, které riziko zlomeniny u pacienta s epilepsií ovlivňují, zejména vlivu antiepileptik, a doporučením, jak toto riziko snížit.
Více než dvojnásobné riziko zlomeniny u pacientu s epilepsií je dáno nejen zvýšenou pravděpodobností úrazu při epileptickém záchvatu, ale i sníženou mineralizací a kvalitou kostní tkáně. Na stupeň mineralizace a kvalitu kostní tkáně mají vliv nejen všeobecné faktory jako věk a pohlaví, ale i léčba antiepileptiky, která nepříznivě zasahuje do kostního metabolismu, zejména však do metabolismu vitamínu D. Je třeba monitorovat biochemické markery a kostní denzitu u pacientu na dlouhodobé antiepileptické léčbě a preventivně zajistit suplementací vitamínem D skupinu pacientu bez dostatečné expozice slunečnímu záření a u léčených induktory cytochromu P450 (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, topiramát, primidon). Suplementovat kalciem bychom měli s nedostatečným nutričním příjmem kalcia.
Klíčová slova: epilepsie - antiepileptika - osteopatie - fraktury.
The risk of fracture in patients with epilepsy
SUMMARY
Patients with epilepsy suffer 2,2 time more fractures comparing with healthy population, however, only one third of all fractures are seizure related. Most cases are vertebral fractures and fractures of the humerus and proximal femor. Number of vertebral fractures is six-fold and number of the fractures of the proximal femor is five-fold comparing with healthy age-adjusted population. The article is devoted to factors affecting the risk of fracture in patient with epilepsy, especially focusing on the impact of antiepileptic medication, and recommendations how to lower the risk of fractures.
In patients with epilepsy more than two-fold risk of fractures is caused not only by higher risk of the injury during seizure, but by decreased mineralization resulting in decreased bone density as well. The status of mineralization and quality of bone which is determined by age and gender can be adversely affected by antiepilepic medication induced changes in bone metabolism, especially vitamin D metabolism. Therefore, it is important to observe biochemical markers and bone density in patients with long-term antiepileptic treatment. Vitamin D prophylaxis should be given to patients with no sufficient sun exposure and to patients treated by drugs inducing cytochrome P450 (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, topiramate, primidone), and calcium supplements to those with insufficient dietary calcium intake.
Key words: epilepsy - antiepileptic drug - osteopathy - fractures.
Úvod
Epileptické onemocnění je definováno spontánně se opakujícími nevyprovokovanými epileptickými záchvaty (11). Epilepsie je nejčastějším chronickým neurologickým onemocněním s prevalencí 4 - 10/1000 obyvatel (19).
Pacient s epilepsií je výrazně handicapován záchvatovitým charakterem nemocnění a zároveň má více než dvojnásobné riziko, že ve svém životě prodělá zlomeninu. Překvapivě pouhá jedna třetina zlomenin vzniká v přímé souvislosti s epileptickým záchvatem. Metaanalýza Vestergaarda z roku 2005 hodnotící denzitometrické nálezy a počty zlomenin u epileptiku prokazuje diskrepanci mezi relativně malým poklesem denzity kostního minerálu a současně vysokým počtem zlomenin, v oblasti proximálního femuru pětinásobným a v oblasti obratlu dokonce šestinásobným oproti zdravé populaci (26).
Cílem práce je shrnutí dosavadních poznatku o četnosti a mechanizmu vzniku zlomenin u epileptika a o faktorech ovlivňujících riziko zlomeniny. Pozornost je věnována i antiepileptikum, která představují nezávislý rizikový faktor osteoporózy a také svými nežádoucími účinky na centrální nervový systém zvyšují pravděpodobnost pádu. Na základě rozboru ovlivnitelných rizikových faktoru vzniku zlomeniny u pacienta s epilepsií se budeme zabývat i preventivními a terapeutickými opatřeními zaměřenými zejména na režimová opatření, suplementaci vápníkem a D vitamínem a na zpusob monitorace biochemických markeru kostního metabolismu a na měření denzity kostního minerálu u pacientu léčených dlouhodobě antiepileptiky.
Mechanizmus vzniku zlomeniny při epileptickém záchvatu
Ačkoli během epileptického záchvatu dochází především k úrazum hlavy a měkkých tkání, následkem muže být i vznik zlomeniny. Při epileptickém záchvatu vznikají zlomeniny dvěma mechanizmy - svalovou křečí a pádem. Svalová křeč je příčinou kompresivních fraktur obratlu a zlomenin proximálního humeru. Pokud dojde během epileptického záchvatu k pádu, pak nejčastěji vznikne fraktura proximálního femuru, fraktura kotníku či kompresivní zlomenina obratlového těla (tab. 1). Nejméně často vznikne fraktura předloktí. Vysvětlení je jednoduché, pacient v pruběhu epileptického záchvatu není schopen reflexně nastavit ruku, aby zabránil pádu (4, 5). Je nutné rozlišovat, zda u pacienta došlo ke zlomenině v rámci epileptického záchvatu či mimo záchvat. Zlomeninu při záchvatu nelze (z definice nízkozátěžové fraktury) považovat za typickou osteoporotickou zlomeninu.
Četnost zlomenin u pacientu s epilepsií
Metaanalýza Vestergaarda z roku 2005 vyhodnotila výsledky 11 studií zabývajících se četností zlomenin u epileptiku a 12 studií zjišťujících denzitometrické nálezy u pacientu s epilepsií. Počet všech zlomenin u epileptiku je 2,2-násobný oproti počtu zlomenin ve zdravé věkově přiměřené populaci. U vybraných lokalizací, jako je proximální femur, je počet pětinásobný a kompresivních zlomenin obratlu bylo 6x více oproti zdravým kontrolám (obr. 1). Z celkového počtu zlomenin jich pouze 35 % vzniklo v přímé souvislosti s epileptickým záchvatem (25). Prokázána je závislost výskytu zlomenin na typu, dávce, kombinacích a délce užívání antiepileptika (24).
Faktory zvyšující pravděpodobnost úrazu epileptika
Riziko jakékoliv zlomeniny ovlivňuje na jedné straně pravděpodobnost úrazu a na druhé straně pevnost kosti (obr. 2). Epileptik je samozřejmě vystaven během epileptického záchvatu riziku úrazu a tedy i zlomeniny. Se zvyšující se frekvencí záchvatu, s přítomností pohybového a mentálního postižení, chyběním životního partnera
(a tím chybění druhé osoby během epileptického záchvatu bránící vzniku poranění) se zvyšuje pravděpodobnost zlomeniny (14). Vyšší výskyt zlomenin byl zaznamenán zejména v prvním roce po stanovení diagnózy epilepsie (23). Nejzávažnější následky (včetně zlomenin) epileptických záchvatu jsou zejména po generalizovaných záchvatech tonicko - klonických křečí, parciálních a atonických záchvatech, které se projevují náhlým podklesnutím dolních končetin (5, 14, 18).
K častějším pádum s následkem zlomeniny dochází u epileptiku častěji i mimo epileptický záchvat, což dokázal Vestergaard a Desai (5, 23). Duvodem je nestabilita chuze pacienta užívajícího antiepileptika, protože antiepileptika mají poměrně časté nežádoucí účinky na centrální nervový systém, které se mohou projevit vertigem, ospalostí, tremorem a zhoršením nervosvalové koordinace (12).Faktory určující stupeň mineralizace a kvalitu kostní tkáně epileptika
Pevnost kostní tkáně je dána stupněm mineralizace (tu prokážeme denzitometrickým měřením) a kvalitou kostní tkáně. Fakt, že pacient prodělal nízkozátěžovou frakturu, nás nepřímo informuje o snížené pevnosti. Za nízkozátěžovou frakturu považujeme frakturu vzniklou pouhým upadnutím a nebo v případě kompresivní fraktury obratle i při zvedání těžkého břemene. Pro osteporózu je typický vznik takovéto nízkozátěžové fraktury v oblasti předloktí, obratlového těla a proximálního femuru. U pacientu s epilepsií lze za typickou nízkozátěžovou osteoporotickou zlomeninu považovat pouze zlomeniny vzniklé mimo epileptický záchvat. Zatímco o snížené mineralizaci se mužeme přesvědčit denzitometrickým měřením (zlatým standardem je vyšetření DXA, t.j. měřením na principu absorpce rentgenového záření o 2 energiích), zjištění kvality kostní tkáně (t. j. zejména kontinuity kostních trámcu v kostní biopsii) se v běžné klinické praxi neprovádí. Pokles denzity kostního minerálu při denzitometrickém vyšetření o každou 1 směrodatnou odchylku představuje pro pacienta dvojnásobné riziko fraktury.
Terapeutický přístup by se proto měl odvíjet ne pouze od výsledku denzitometrického vyšetření, ale po zhodnocení všech rizikových faktoru osteoporózy u konkrétního pacienta, přičemž anamnestický údaj o prodělané typické osteoporotické zlomenině je svou duležitostí nadřazen denzitometrickému nálezu pásma osteoporózy. Mezi "velké" rizikové faktory osteporózy, t.j. faktory zvyšující riziko zlomeniny u pacienta více než 2x, jsou: věk nad 65 let, prodělaná nízkozátěžová zlomenina, prodělaná zlomenina proximálního femuru u rodiču, předčasný nástup menopauzy před 45. rokem věku, léčba kortikoidy déle než 3 měsíce, onemocnění trávicího traktu spojené s malabsorpcí, špatná nutrice, chronická renální insuficience a stavy po transplantacích. Tzv. malými rizikovými faktory (zvyšujícími riziko zlomeniny 1 - 2x) jsou endokrinní choroby (tyreotoxikóza, hyperparatyreóza, hypogonadismus...), revmatoidní artritida, diabetes mellitus, idiopatická hyperkalciurie, kouření, nadměrný abusus alkoholu a také dlouhodobá léčba antiepileptiky. Při přítomnosti více rizikových faktoru se riziko zlomeniny násobí (18, 20).
Antiepileptika a kostní metabolizmus
Poměrně častým nálezem u pacientu léčených antiepileptiky je deficit vitamínu D. O antiepilepticích, které jsou schopny indukovat cytochrom P 450, je známo, že zasahují i do metabolizmu D vitamínu urychleným odbouráváním aktivních metabolitu. Děje se tak hydroxylací na 24. uhlíku (27). Cytochrom P 450 je enzymatický systém endoplazmatického retikula jater, který je zapojen do detoxikačních (hydroxylačních) pochodu organizmu (16). Indukce cytochromu P 450, tedy několikanásobné zvýšení jeho syntézy v dusledku dlouhodobého užívání cizorodé látky (tedy např. antiepileptika), se týká specifické skupiny antiepileptik - jde o fenobarbital, fenytoin, carbamazepin, topiramát a primidon (obr. 3). Těžkým deficitem D vitamínu a tedy i rozvojem osteomalacie jsou ohroženi zejména epileptici mentálně a pohybově postižení, kteří jsou odkázáni na ústavní léčbu. Chybí jim tedy navíc expozice slunečnímu záření. V této skupině pacientu byla biopticky ověřena osteomalacie u 60 % (8).
Antiepileptika zasahují do kostního metabolizmu na několika úrovních. Vzhledem k tomu, že nežádoucí metabolické účinky na kostní tkáň se týkají i antiepileptik neindukujících cytochrom P 450 a kteří mají i normální koncentrace D vitamínu, uvažuje se i o dalších možných mechanizmech zásahu antiepileptik do kostního metabolizmu, jako je sekundární hyperparatyreóza, rezistence na parathormon, inhibice sekrece kalcitoninu, porušená střevní absorpce vápníku nezávislá na vitamínu D, deficit vitamínu K, přímý účinek na kostní buňky, polékový hypogonadismus a další (13, 21). Přesný mechanizmus zásahu antiepileptik do kostního metabolizmu ještě není objasněn a je stále předmětem výzkumu.
Pacienti užívající antiepileptika ze skupiny induktoru cytochromu P 450 mají vyšší riziko zlomeniny než pacienti užívající antiepileptika neindukující tento enzym (24). Histomorfometrické nálezy z kostní biopsie pacientu léčených antiepileptiky vykazují vyšší kostní obrat a zvýšené množství osteoidu (15).
Monitorace kostního metabolismu a denzity kostního minerálu u pacientu léčených dlouhodobě antiepileptiky
Součástí monitorace nežádoucích účinku antiepileptik (rutinně se provádí pravidelné odběry krevního obrazu, kreatininu, urey, jaterních testu a minerálu) by měla být vyšetřena alespoň koncentrace sérového kalcia. Tím ale nelze odhalit všechny pacienty s deficitem vitamínu D, protože hypokalcemie vzniká až dusledkem dlouhodobého hlubšího deficitu vitamínu D. Nepřímými laboratorními známkami této hypovitaminózy je hypokalciurie, vyšší aktivita kostní frakce ALP a sekundární hyperparatyreóza. Optimální je stanovení koncentrace vitamínu D, nejlépe metabolitu 25-hydroxycholecalciferolu, ale toto vyšetření není vždy dostupné. Vyšetření markeru kostního obratu je užitečné pro odhalení patologicky vystupňované kostní přestavby, která sama o sobě představuje vysoký stupeň rizika zlomeniny u pacienta. Nejpoužívanějším markerem osteoformace je osteokalcin a co se týká osteoresorpce, beta-CTx (2, 7). Duvodem vystupňované kostní přestavby muže být nejen deficit estrogenu, deficit vitamínu D, ale také účinek antiepileptik. Každý pacient dlouhodobě léčený antiepileptiky by měl po 5 letech užívání podstoupit denzitometrické měření (1). Pokud se však jedná o pacienta s dalším rizikovým faktorem osteoporózy, jako např. postmenopauzální ženu či o pacienta s přidruženou chorobou či současnou medikací negativně ovlivňující kostní tkáň, mělo by být denzitometrické měření provedeno dříve, tedy nejlépe již při nasazení antiepileptika a poté za 2 roky kontrolní vyšetření.
Preventivní opatření snižující riziko zlomeniny u epileptika
Zdurazňována jsou preventivní režimová a medikamentózní opatření bránící rozvoji osteopatie indukované antiepileptiky. Účinnost takového postupu je ověřena ve studiích (2, 9, 10, 17, 22). Samozřejmě kompenzace epileptického onemocnění je základním předpokladem, aby epileptik nebyl vystaven nadměrnému riziku úrazu. Duležitou úlohou neurologa u pacienta s diagnostikovanou epilepsií je edukace pacienta ohledně zachování pohybové aktivity a pobytu venku alespoň pul hodiny denně (26). Epileptik se totiž automaticky z obav před epileptickým záchvatem vyhýbá pobytu venku. Pacienti pohybově postižení v ústavní léčbě ani nemohou být dostatečně exponováni slunečnímu záření a představují nejrizikovější skupinu nemocných z hlediska rozvoje osteomalacie, tj. metabolického onemocnění skeletu zpusobeného dlouhodobým těžkým deficitem vitamínu D, které se projevuje bolestivým kostním syndromem, proximální svalovou slabostí až imobilitou. Pacient s epilepsií by měl být poučen o potřebě dostatečného dietního příjmu kalcia v mléku a mléčných výrobcích a vitamínu D v pokrmech z ryb. Pacient by měl omezit alkohol a přestat kouřit (2).
Preventivní podávání vitamínu D (alespoň 800 IU cholecalciferolu denně) je většinou autoru doporučováno minimálně u osob s chybějící expozicí slunečnímu záření a u pacientu, kteří jsou léčeni antiepileptiky ze skupiny induktoru cytochromu P 450 (7). Optimální substituci vitamínem D lze ověřit stanovením 25-hydroxycholecalciferolu. Cílem by mělo být dosažení prahu alespoň 50 nmol/l. Pokud pacient nedokáže dosáhnout denního příjmu vápníku 1000 mg v potravinách, pak by měl být vápník suplementován dávkou kalcia 500 mg denně, např. ve formě kalciumkarbonátu (2).
Terapeutický přístup u epileptika se zjištěnou osteopatií
U epileptiku zjišťujeme buď pouze biochemické abnormality (hypokalcemie, hypokalciurie, vyšší aktivita kostní alkalické fosfatázy, vyšší koncentrace parathormonu, zvýšená aktivita osteoresorpčních markeru, jako např. beta-CTx), anebo jsou tyto odchylky doprovázeny poklesem kostní denzity. Tyto nálezy lze označit jako osteopatii indukovanou antiepileptiky, pokud byla provedena dusledná diferenciální diagnostika s vyloučením jiného duvodu demineralizace (jako screening postačí krevní obraz s diferenciálem, sérová koncentrace kreatininu, urey, bílkoviny, albuminu, TSH, fT4, elektroforéza bílkovin, kalciurie). Markery kostního obratu nás informují o stupni osteoformační a osteoresorpční aktivity kostních buněk.
Osteopatie indukovaná antiepileptiky má charakter osteoporózy, osteomalacie, ale nejčastěji jde o kombinovanou poruchu, tj. osteopenii či osteoporózu s významným podílem deficitu vitamínu D. Při přítomnosti laboratorních odchylek a poklesu denzity kostního minerálu v pásmu osteopenie je na místě s pacientem probrat všechna režimová opatření (viz preventivní režimová opatření výše) a zavést substituci kalciem (dle denního dietního příjmu vápníku dávku 500 - 1000 mg) a vitamínem D (800 IU cholecalciferolu) (2). Někteří autoři doporučují dávky vyšší, kolem 2000 IU/24 h. V tomto případě je třeba ověřit, že nedochází k předávkování (1, 3, 6, 7, 17).
K osteologickému vyšetření je třeba odeslat pacienta s prodělanou typickou osteoporotickou zlomeninou (t. j. nízkozátěžovou, vzniklou mimo epileptický záchvat, v typické lokalizaci), s hyperkalcemií, hyperkalciurií, extrémně vystupňovanými markery kostní formace a resorpce, denzitometrickým nálezem v pásmu osteoporózy a nebo pokud terapie vápníkem a vitamínem D selhala, t. j. došlo ke zlomenině nebo výraznému poklesu kostní denzity.
Úlohou osteologa je diferenciální diagnostika osteopatie a terapie spočívající v případě osteomalacie (osteomalacií jsou ohroženi zejména pacienti hypomobilní s nedostatečnou expozicí slunečnímu záření) v podání vysokých dávek cholecalciferolu, nejlépe v parenterální formě současně s podáním kalcia. V případě osteoporózy (denzitometricky stanovené nebo klinicky manifestní) či laboratorních známkách vystupňované osteoresorpce je logické podání antiresorpční léčby. Tento postup je racionální, i když chybí dostatek dat o účinnosti a jasná závazná doporučení pro skupinu epileptiku (2). Z antiresorpčních léku je nejvhodnější bisfosfonát, jako alternativu lze použít stronciumranelát (s výhodou u pacientu s nízkou osteoformační aktivitou osteoblastu). Kontroverzní jsou názory na podání hormonální terapie a raloxifenu u postmenopauzálních pacientek s epilepsií, muže totiž dojít k dekompenzaci epileptického onemocnění. Současně s antiresorpční léčbou je třeba suplementovat kalcium a vitamín D, přičemž u epileptiku se doporučují vyšší dávky vitamínu D - 2000 IU cholecalciferolu denně (někteří doporučují dávku až 4000 IU denně) (2). Na zvířecích modelech se ukázal být velmi účinný aktivní metabolit vitamínu D - 1-a-kalcidol.
Závěr
Více než dvojnásobné riziko zlomeniny u pacientu s epilepsií je dáno nejen zvýšenou pravděpodobností úrazu při epileptickém záchvatu, ale i sníženou mineralizací a kvalitou kostní tkáně. Na stupeň mineralizace a kvalitu kostní tkáně mají vliv nejen všeobecné faktory jako věk a pohlaví, ale i léčba antiepileptiky, která nepříznivě zasahuje do kostního metabolismu, zejména však do metabolismu vitamínu D. Je třeba monitorovat biochemické markery a kostní denzitu u pacientu na dlouhodobé antiepileptické léčbě a preventivně zajistit suplementací vitamínem D skupinu pacientu bez dostatečné expozice slunečnímu záření a u léčených induktory cytochromu P 450 (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, topiramát, primidon). Suplementovat kal-ciem bychom měli epileptiky s nedostatečným nutričním příjmem kalcia.
Lenka FRANEKOVÁ
