Súhrn

Nefyziologické trvalé vylučovanie antidiuretického hormónu, ktoré vedie k hypoosmolálnosti plazmy a k hyponatriémii, sa označuje ako SIADH (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion). Klinicky sa prejaví nechutenstvom, slabosťou, vracaním, môže spôsobiť kómu a smrť. Jednou z príčin vzniku SIADH je nežiaduci účinok psychofarmák. Autorka uvádza 2 kazuistiky.

Kľúčové slová: antidiuretický hormón – hyponatriémia – hypoosmolálnosť plazmy – psychofarmaká.

Úvod

Nežiaduce účinky podávania farmakoterapie sú faktorom, ktorý je potrebné pri voľbe terapie vziať do úvahy. Zväčša sú prechodné a nevýrazné, ale stávajú sa aj obmedzením, ktoré terapeutické možnosti farmaka významne ovplyvňuje. V prípade psychofarmák sú nežiaduce účinky odlišné medzi jednotlivými triedami (antidepresíva, antipsychotiká, tymoprofylaktiká, hypnotiká a pod.) aj v rámci nich (extrapyramidová symptomatika ako dôsledok ovplyvnenia dopaminergických receptorov pri podávaní incizívnych antipsychotík, vznik závislosti pri terapii benzodiazepínmi). Tie nežiaduce účinky, ktoré vyplývajú z vlastného mechanizmu účinku psychofarmaka, možno v istom zmysle očakávať, zriedkavejšie aj využívať (napr. ospalosť ako antihistamínový nežiaduci účinok tricyklických antidepresív). Inokedy je vysvetlenie prítomnosti nežiaduceho účinku menej jasné (neuroleptický malígny syndróm). Priamy súvis medzi pozorovaným znakom či symptómom a podávaným liekom sa často ozrejmuje až po dlhšej terapeutickej praxi. Príkladom takejto situácie je neprimerané vylučovanie antidiuretického hormónu.

1. Antidiuretický hormón

Antidiuretický hormón (ADH), vazopresín, je syntetizovaný v jadrách predného hypotalamu. Ke? hypotalamické osmoreceptory zaznamenajú zvýšenie osmolálnosti extracelulárnej tekutiny, produkovaný hormón sa dostáva axónovým prúdením do zadnej hypofýzy. Tu dochádza k jeho sekrécii do cirkulácie. Cieľovým orgánom pre pôsobenie ADH sú obličky, konkrétnejšie distálny tubulus a zberný kanálik. Antidiuretický hormón sa tu viaže na vazopresínové receptory V1 a V2. Väzba ADH na receptory spúšťa reťazec dejov, ktoré ovplyvnia permeabilnosť lúmenovej strany buniek kanálikov pre vodu. Výsledkom pôsobenia ADH je retencia vody, nie však retencia iónov. Vylučuje sa menšie množstvo koncentrovanejšieho moču. Pôvodne zvýšená osmolálnosť plazmy sa zníži, hospodárenie s vodou sa upraví. S príjmom vody a s renálnou exkréciou vody a nátria [Na+] je priamo viazaná koncentrácia nátria [Na+] v sére. Ovplyvňuje ju smäd, antidiuretický hormón a systémom renín-angiotenzín-aldosterón.

1.1 Hyponatriémia

Fyziologická hodnota natriémie je 135 – 145 mmol/l. Jej zníženie spôsobujú viaceré príčiny. Uvedieme ich rozdelenie podľa Verbalisa a spoluprac. (25).

a)          Pseudohyponatriémia

–        Zdanlivo znížená koncentrácia nátria v sére je dôsledkom výrazného zvýšenia koncentrácie plazmatických lipidov alebo proteínov.

b) Skutočná hyponatriémia. Možno ju rozdeliť na deplečnú a dilučnú.

–        Deplečná hyponatriémia (hypovolemická). Je zapríčinená renálnymi alebo extrarenálnymi stratami sodíka, pričom dochádza k zadržiavaniu vody (napr. deficiencia mineralkortikoidov, vracanie, hnačky, potenie).

–        Dilučná hyponatriémia môže byť euvolemická alebo hypervolemická.

1.  Euvolemická hyponatriémia býva dôsledkom neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu, deficiencie glukokortikoidov, hypotyreózy.

2.  Hypervolemická hyponatriémia býva prítomná pri kongestívnom srdcovom zlyhaní, hepatálnej cirhóze, nefrotickom syndróme či pri renálnom zlyhaní.

Ďalšou príčinou dilučnej hyponatriémie, ktorá je zväčša hypervolemická, ale môže byť aj euvolemická, je neprimerane zvýšený príjem vody, kompulzívne pitie vody, napr. pri psychózach (SIWI - Self Induced Water Intoxication).

2. Syndróm neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu

SIADH (Syndroma of inappropriate antidiuretic hormone secretion) je v klinickej praxi najčastejšou príčinou euvolemickej hyponatriémie. Dochádza pri ňom k trvalej nefyziologickej sekrécii antidiuretického hormónu 
(ADH), ktorú neinhibuje zníženie osmolálnosti plazmy. Nastáva hypoosmolálny stav, najčastejšie detegovaný ako znížená plazmatická koncentrácia nátria [Na+]. Zvýšená sekrécia ADH spôsobí retenciu vody a zväčšenie extracelulárneho objemu bez vzniku edémov alebo artériovej hypertenzie.

Kritériá pre SIADH vypracoval v r. 1967 Bartter a Schwartz (3). Na stanovenie diagnózy sa vyžaduje prítomnosť hypoosmolálnosti extracelulárnej tekutiny, vylúčenie pseudohyponatriémie, osmolálnosť moču neprimeraná hypoosmolálnosti plazmy a neprítomnosť hypovolémie a edémov.

SIADH bol opísaný pri tumoroch produkujúcich ADH (rakovina pľúc, pankreasu, prostaty a ?alšie), pri chorobách CNS (expanzívne procesy, zápaly, degeneratívno-demyelinizačné choroby), pri pľúcnych chorobách (zápaly, akútne respiračné zlyhanie), pri užívaní drog (3,4-metyléndioxymetamfetamín – „ecstasy“) a tiež pri podávaní farmák (diuretiká, nesteroidové antiflogistiká, exogénny vazopresín, cyklofosfamid, klofibrát, psychofarmaká).

Klinická symptomatika SIADH je nešpecifická. Včasnými symptómami sú: slabosť, ospalosť, zvýšenie hmotnosti bez prítomnosti edémov, svalové k?če. Neskôr dochádza k bolestiam hlavy, vracaniu, nechutenstvu. Pri prehlbovaní poruchy je dôsledkom zmätenosť, kóma, smrť. Ako uvádza Guay (11), pri SIADH je popri hyponatriémii prítomná hypoosmolálnosť plazmy 
( 20 mekv/l) a osmolálnosť moču neprimeraná osmolálnosti séra (> 100 – 150 mOsm/kg).

2.1 SIADH pri podávaní psychofarmák

SIADH bol opísaný v spojení s mnohými psychofarmakami (16, 22), najčastejšie išlo o antidepresíva. Incidencia nie je známa, sú publikované zväčša len jednotlivé kazuistiky. Mechanizmus vzniku nie je dostatočne vysvetlený. Predpokladá sa, že dochádza k stimulácii sekrécie ADH cez sérotonínergické receptory 5HT2 a 5HT1C (1) a cez adrenergické receptory a1 (15). Dopamín môže podľa ovplyvnenia jednotlivých receptorových subtypov psychofarmakami sekréciu ADH stimulovať aj inhibovať. Na vzniku SIADH sa pravdepodobne podieľa aj anticholínergický účinok psychofarmák cestou ovplyvnenia salivácie a indukciou smädu, pravdepodobná je aj farmakokinetická interakcia na úrovni izoenzýmov cytochrómu P450 (10).

Tabuľka 1. Psychofarmaká spojené s výskytom hyponatriémie a SIADH

Table 1. Antipsychotic drugs associated with hyponatremia

Pri terapii antidepresívami sa SIADH vyskytuje najčastejšie v prvých týždňoch podávania, preto môže dôjsť k prekrytiu symptómov (apatia, únava, slabosť) symptómami depresie. Pri podávaní antipsychotík je výskyt neskorší, môže sa zjaviť kedykoľvek v priebehu terapie. Spojitosť s dávkou sa nezistila. SIADH postihuje častejšie ženy. Za rizikový faktor (11) sa tiež považuje vyšší vek, fajčenie, nízka hmotnosť, prítomnosť respiračného ochorenia, ochorenie CNS, karcinóm, predchádzajúca epizóda hyponatriémie, polyfarmácia.

Terapia SIADH spočíva primárne v odstránení príčiny, pri podávaní psychofarmaka je potrebné jeho vysadenie. Pri ľahších stavoch je postačujúca redukcia príjmu tekutín na 500 – 800 ml/24 h. Ťažšie stavy vyžadujú terapiu na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Podávajú sa hypertonické soľné roztoky, pri pomaly sa vyvíjajúcich stavoch demeklocyklín a antagonisti V2-receptorov. Mortalita pri hodnotách hyponatriémie nižšej ako 120 mmol/l je asi 50 % (17). Čím rýchlejšie došlo k jej vývoju, tým je riziko úmrtia vyššie. Pre možnosť rozvoja osmotickej centrálnej pontínnej myelinolýzy sa neodporúča prirýchla úprava hyponatriémie, najmä pri jej pomalom vzniku. Za hranicu sa považuje zvýšenie 
o 12 mmol/l/24 hodín.

3. Kazuistiky

I. 34-ročná pacientka s dg. schizoafektívna psychóza, misch syndróm, v terapii podávaný depotný flupenthixol v dávke 40 mg/3 týždne, zopiklón, pre nepokoj opakovane injekčne haloperidol, prometazín, diazepám. 16. deň hospitalizácie ráno sa sťažuje na nevoľnosť, nechutenstvo, vracia.

[Na+] 122,4 mmol/l, [K+] 2,97 mmol/l, osmolálnosť séra 262 mOsm/kg, sat. O2 67 %. Zjavuje sa porucha vedomia, ktorá sa rýchlo prehlbuje, o 15. h je GCS < 8, zrenice sú bez fotoreakcie, na CT je zistený edém mozgu. Pacientka je preložená na KAIM, GCS sa znižuje na 3, je mydriáza bez fotoreakcie, vyhasnutie všetkých, aj kmeňových reflexov, okcipitálny kónus. Pacientka zomiera do 60 h od zjavenia sa prvých príznakov.

II. 69-ročná pacientka s 10-ročnou anamnézou depresie, v terapii maprotilín, flunitrazepám, diazepám. Prijatá po tentamene suicídií. Pri prijatí slabá, dehydrovaná, psychomotoricky inhibovaná. Antidepresívna terapia zmenená na citaloprám 20 mg/d. V laboratórnom náleze pri prijatí je [Na+] 109 mmol/l, [K+] 3,25 mmol/l. Pacientka opakovane vracia, odmieta potravu, nekomunikuje. Sú podávané hypertonické soľné roztoky, diagnostikovaný SIADH. Po vysadení psychofarmaka sa stav postupne upravuje.

Rozhodujúcim rozdielom medzi oboma prípadmi bola pravdepodobne rýchlosť rozvoja poruchy, ktorá ovplyvnila jej vyústenie.

Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion as side effect during treatment with the antipsychotic agents

Summary

Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) is characterized by the sustained release of antidiuretic hormone (ADH) causing reduction in plasma osmolality and hyponatremia. Clinical symptoms are anorexia, weakness, nausea, vomitus, in severe cases coma and death. With SIADH can be associated antipsychotic medication. An author presents 2 casuistics.

Key words: antidiuretic hormone – hyponatremia – plasma hypoosmolality – psychopharmacologic agents.

Mária ONDRIAŠOVÁ