Súhrn
Venózny tromboembolizmus (VTE) predstavuje závažný problém najmä v skupine onkologických pacientov, pre ktorú je charakteristický jej dvojnásobný výskyt v porovnaní s ostatnou populáciou, čo je predovšetkým zapríčinené zmenami v koagulačnom a fibrinolytickom systéme (syntéza tkanivového faktora a nádorového prokoagulanta nádorovými bunkami). Prehľadný článok sa popri definícii VTE, rizikových faktoroch a vybraných patofyziologických aspektoch venuje výhodám podávania heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou (HNMH) v porovnaní s perorálnymi antikoagulanciami (warfarín) v prevencii rekurentného VTE, vplyvu HNMH na prežívanie onkologických pacientov s metastatickou alebo lokálne pokročilou chorobou, potrebe prevencie VTE u jedincov liečených talidomidom alebo lenalidomidom a optimálnej dĺžke profylaktického podávania HNMH u pacientov po veľkom chirurgickom výkone pre malignitu. V závere autori uvádzajú porovnanie odporúčaní Americkej spoločnosti klinickej onkológie (ASCO) z r. 2007 a ACCP (American College of Chest Physicians) z r. 2008 prevencie VTE u onkologických pacientov.
Kľúčové slová: venózny tromboembolizmus – odporúčania – prevencia – onkologická choroba – heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Hĺbková venózna (žilová) trombóza (HVT) a pľúcna embólia (PE) sa považujú za dve chorobné jednotky,
avšak veľmi úzko na seba nadviazané, preto sa stále častejšie považujú za rôzne prejavy toho istého chorobného procesu, označovaného ako venózny tromboembolizmus (VTE) alebo tromboembolická choroba žilového pôvodu (13). K dispozícii je relatívne málo údajov o incidencii VTE u onkologických pacientov v závislosti od lokalizácie orgánového postihnutia. Podľa retrospektívnej analýzy sa v Spojených štátoch v rokoch 1979 – 1999 VTE diagnostikoval u takmer 830 000 jedincov z celkového počtu viac než 40 miliónov hospitalizovaných pacientov s rakovinou, čo predstavovalo dvojpercentnú incidenciu. V porovnaní s neonkologickou populáciou išlo o dvojnásobne vyšší výskyt VTE, ktorý nebol vekovo závislý a začal sa zvyšovať koncom 80. a začiatkom 90. rokov minulého storočia (12).
Rizikové faktory VTE u pacientov s malígnou chorobou sa rozdeľujú do troch skupín (9):
- Faktory vo vzťahu k samotnému pacientovi: vek, rasa (vyšší výskyt u Afro-američanov), komorbidita (obezita, infekcie, renálna alebo pľúcna choroba, artériový tromboembolizmus), anamnéza VTE, trombocytóza pred začatím chemoterapie, vrodené protrombotické mutácie.
- Faktory vo vzťahu k onkologickej chorobe: primárne miesto postihnutia (gastro-intestinálny trakt, mozog, pľúca, gynekologické, renálne a hematologické malignity), obdobie 3 – 6 mesiacov po stanovení onkologickej diagnózy, metastatické postihnutie.
- Faktory vo vzťahu k liečbe: predchádzajúci veľký chirurgický výkon, súčasná hospitalizácia, prebiehajúca chemoterapia, hormonálna terapia, súčasná alebo nedávna antiangiogénna liečba (talidomid, lenalidomid, bevacizumab), erytropoézu-stimulujúca terapia a zavedený centrálny venózny katéter (CVK).
Patofyziológia vzniku trombu u jedincov s rakovinou
Aktívna nádorová choroba predstavuje pre organizmus patologickú situáciu, spojenú s viacerými zmenami v koagulačnom a fibrinolytickom systéme. Nádorové bunky produkujú tkanivový faktor (TF) a nádorový prokoagulant (NP), ktoré aktivujú koagulačný systém. Tkanivový faktor produkujú bunky solídnych tumorov, endotelové bunky, leukemické blastové bunky a makrofágy asociované s nádorom. Tkanivový faktor sa uplatňuje pri bunkovej komunikácii, ktorá v konečnom dôsledku vedie k stimulácii angiogenézy, k rastu samotného tumoru a k jeho metastatickému šíreniu. Zvýšená produkcia TF leukocytmi a endotelovými bunkami je dôsledkom zvýšeného uvoľňovania zápalových cytokínov a chemokínov ako tumor nekrotizujúci faktor-a (TNF-a), interleukín-1 či vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF) z nádorových buniek. Cysteínová proteáza NP aktivuje priamo faktor X pri absencii faktora VIIa. Cysteínová proteáza indukuje aktiváciu trombocytov závislú od dávky (3).
Ďalším významným faktorom uplatňujúcim sa v patogenéze tvorby trombu a rozvoja VTE u onkologických pacientov je spomalenie krvného prúdenia, ktoré môže byť pri metastatickej alebo lokálne pokročilej chorobe dôsledkom intralúmenového venózneho útlaku (priama invázia tumoru) alebo útlaku extralúmenového, kedy dochádza k venostáze, resp. obštrukcii prietoku vénou pre externý útlak nádorom (3,6).
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (HNMH) a prevencia rekurentného tromboembolizmu v onkológii
Prolongovaná liečba (6 mesiacov) subkutánne podávaným dalteparínom znížila riziko vzniku rekurentného tromboembolizmu u onkologických pacientov o 52 % v porovnaní s rovnako dlho podávaným warfarínom per os, pri čom tento rozdiel bol na hladine štatistickej významnosti p = 0,002 (8). Do štúdie CLOT (The Randomized Comparison of Low-molecular-weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer) randomizovali takmer 700 pacientov s potvrdenou symptomatickou akútnou proximálnou venóznou trombózou, pľúcnou embolizáciou, resp. s oboma stavmi súčasne, a to v dvoch ramenách: v ramene, v ktorom chorým podávali dalteparín s.c. v dávke 200 IU/kg počas 5 – 7 dní a súčasne warfarín s následnou prolongáciou liečby počas 6 mesiacov, a v dalteparínovom ramene, v ktorom aplikovali dalteparín s.c. v dávke 200 IU/kg mesiac a následne 150 IU/kg počas nasledujúcich 5 mesiacov. Liečba dalteparínom neviedla v porovnaní s warfarínom k zvýšenému riziku krvácania a nepozoroval sa ani rozdiel v mortalite (41 vs. 39 %, dalteparínové vz warfarínové rameno).
Účinok heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou na prežívanie chorých s rakovinou
Primárnym cieľom jednoročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie FAMOUS (The Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study) bolo zistiť účinok profylakticky podávaného
HNMH dalteparínu v dávke 5000 IU 1x denne s.c. na ročné prežívanie onkologických pacientov s pokročilou chorobou bez preukázanej venóznej trombózy (4). Odhadované prežívanie po 1, 2, resp. 3 rokoch podľa Kaplanových Meierových kriviek bolo v dalteparínovej skupine 46 %, 27 %, resp. 21 % v porovnaní s 41 %, 18 %, resp. 12 % v skupine placebovej, pričom rozdiely boli len štatisticky nevýznamné. Analýza podskupín, ktoré iniciálne neboli stanovené, ukázala, že u jedincov s lepšou prognózou (očakávané prežívanie viac ako 17 mesiacov) je tento rozdiel po 3 rokoch signifikantný v prospech dalteparínu (55 % vz 36 %, p = 0,03). Výskyt hemorágie bol porovnateľne nízky v oboch ramenách (4,7 % v dalteparínovej skupine vz 2,7 % placebové rameno).
Podobne vyhodnocovali v dvojito zaslepenej štúdii (5) účinok HNMH nadroparínu na prežívanie pacientov s metastatickou alebo lokálne pokročilou nádorovou chorobou bez venózneho tromboembolizmu. Subjekty boli náhodne rozdelené do dvoch ramien – nadroparínového, v ktorom dostávali počas 6 týždňov nadroparín s.c., a do ramena placebového. Medián prežívania v nadroparínovej skupine bol 8 mesiacov v porovnaní s 6,6 mesiacmi pri podávaní placeba. Hemorágia bola zaznamenaná u 3 % pacientov v NMH skupine a v 1 % v placebovom ramene, avšak tento rozdiel bol nesignifikantný. Analýza podskupín ukázala, že medián prežívania v subpopulácii jedincov s očakávanou dĺžkou života 6 a viac mesiacov v čase randomizácie bol v nadroparínovom ramene 15,4 vz 9,4 mesiacov v ramene placebovom (p = 0,01).
Výsledkom metaanalýzy 4 štúdií (3 s dalteparínom a 1 s nadroparínom) s celkovým počtom takmer 900 onkologických pacientov bolo stanovenie relatívneho rizika úmrtia po 1 roku od randomizácie 0,87, teda o 13 % nižšie v skupine jedincov liečených HNMH ako v ramene placebovom, resp. kontrolnom (bez terapie HNHM). Tento rozdiel bol signifikantný na hladine významnosti p = 0,04. Relatívne riziko smrti po 2 rokoch bolo 0,9 – o 10 % nižšie v HNMH ramene v porovnaní s placebovým alebo kontrolným ramenom (p = 0,007). Pozitívny efekt podávania HNMH sa preukázal aj v podskupine pacientov v pokročilom štádiu onkologickej choroby (7).
Závery randomizovaných štúdí, ktoré boli doteraz publikované, viedli k odporúčaniu ASCO (American Society ofClinical Oncology) z r. 2007 (tab. 2). Podávanie antikoagulancií na zlepšenie prežívania u pacientov s rakovinou bez VTE sa neodporúča. Od nasledujúcich klinických prác očakávame potvrdenie (alebo vyvrátenie) názoru o prínose antikoagulačnej liečby pridanej k už štandardnej terapii k zlepšeniu celkového prežívania chorých v onkológii. Súčasne by mali prispieť k zadefinovaniu optimálnej skupiny/skupín pacientov z hľadiska základnej onkologickej diagnózy, štádia choroby, eventuálne iniciálne očakávanej dĺžky prežívania.
Talidomid/lenalidomid zvyšujú riziko hĺbkovej venóznej trombózy (HVT)
Talidomid používaný v liečbe mnohopočetného myelómu (MM) v kombinácii s chemoterapiou a dexametazónom významne zvyšuje riziko vzniku hĺbkovej venóznej trombózy. Zangari a spoluprac. (14) analyzovali súbor 100 pacientov s novodiagnostikovaným MM, ktorí dostávali indukčnú liečbu s (n = 50), alebo bez talidomidu (n = 50). Obe ramená boli porovnateľné z hľadiska známych rizikových faktorov HVT a prognostických faktorov mnohopočetného myelómu. V talidomidovom ramene sa HVT vyvinula v 28 % v porovnaní s 4 % pacientov v kontrolnej skupine (p = 0,002). Všetky epizódy HVT sa vyskytli počas prvých troch cyklov indukcie.
Medzinárodná myelómová skupina publikovala v r. 2008 prehľadný článok (10), v ktorom sformulovala odporúčania pre profylaxiu VTE u pacientov s MM liečených talidomidom, resp. lenalidomidom vychádzajúce z počtu rizikových faktorov pre trombózu, a to jednak individuálnych (vek, anamnéza VTE, zavedený centrálny venózny katéter, komorbidity – infekcie, diabetes, kardiálna komorbidita – imobilizácia, operačný výkon, vrodená trombofília) a jednak vzťahujúcich sa k MM (diagnóza, hyperviskózny syndróm).
Incidencia VTE je vysoká predovšetkým pri kombinácii vysoko dávkovaného dexametazónu, doxorubicínu, resp. kombinovanej chemoterapie so súčasne podávaným talidomidom alebo lenalidomidom, ale nie s bortezomibom. Myelómová skupina odporúča profylaktické podávanie aspirínu pacientom s maximálne jedným rizikovým faktorom pre VTE, HNMH (ekvivalentne k enoxaparínu v dávke 40 mg/24 h) odporúča podávať chorým s dvoma alebo viacerými individuálnymi rizikovými faktormi vzťahujúcimi sa k MM. Podávanie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sa odporúča všetkým pacientom, ktorí dostávajú vysoko dávkovaný dexametazón alebo doxorubicín. Warfarín v terapeutickej dávke (podľa cieľového INR 2-3) predstavuje určitú alternatívu HNMH, z randomizovaných štúdii máme však k dispozícii len veľmi obmedzené údaje. K definovaniu optimálneho strategického prístupu k profylaxii VTE u chorých s MM liečených talidomidom/lenalidomidom je nevyhnutné realizovať ?alšie cielené randomizované štúdie.
Chirurgické výkony v brušnej dutine u onkologických pacientov a profylaxia venózneho tromboembolizmu
Chirurgický výkon pre malignitu predstavuje významný rizikový faktor vzniku a rozvoja venózneho tromboembolizmu. Odporúčanie preventívneho podávania HNMH po operácii v tejto skupine pacientov je súčasťou odporúčaní ASCO z r. 2007 (tab. 2) ako aj ACCP (American College of Chest Physicians) z roku 2008
(tab. 1). Nedoriešenou zostáva otázka optimálnej dĺžky aplikácie HNMH z hľadiska efektívnej profylaxie venózneho tromboembolizmu.
Skupina pod vedením Rasmussena publikovala v roku 2001 výsledky prospektívnej, randomizovanej, multicentrickej štúdie, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť efektivitu a bezpečnosť profylaxie VTE dalteparínom v dávke
5000 IU s.c. raz denne počas 28 dní po operácii a porovnať ich so sedemdňovým podávaním dalteparínu (11). Predĺžená tromboprofylaxia dalteparínom počas 28 dní viedla k signifikantnému zníženiu výskytu proximálnej HVT (p < 0,005).
V podobnej dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii podávali pacientom po plánovanej kuratívnej operácii pre malignitu v dutine brušnej alebo panve 40 mg enoxaparínu s.c. počas 6 až 10 dní a následne ich randomizovali do enoxaparínového alebo placebového ramena počas 21 dní (1). Primárny end point štúdie bol výskyt VTE medzi 25. až 31. dňom po operácii a výskyt krvácania ako nežiaduceho účinku liečby HNMH do 3 týždňov po randomizácii. Venózny tromboembolizmus diagnostikovali u 12 % chorých v placebovej skupine a v 4,8 % v skupine enoxaparínovej (p = 0,02). Rozdiel vo výskyte VTE bol štatisticky významný (p = 0,01) aj po troch mesiacoch sledovania (13,8 % enoxaparínové a 5,5 % placebové rameno).
Výsledky oboch štúdií hovoria jednoznačne v prospech predĺženej tromboprofylaxie HNMH, a to aspoň jeden mesiac po chirurgickom výkone pre malígnu chorobu.
Prevention of Venous Thromboembolism in Oncology
Summary
Venous thromboembolism (VTE) represents a serious problem mainly in patients with cancer for whom is typical its twofold incidence in comparison to the common population. It is caused mostly by changes in both coagulation and fibrinolysis systems (tissue factor and cancer procoagulant synthesis by the dysregulated cancer cells). Except definition of VTE, its risks factors and selected pathophysiology aspects, in the article are discussed other issues as follow: advantages of low molecular weight
heparin (LMWH) use over oral anticoagulant therapy (warfarin) in prevention of recurrent VTE, the effect
of LMWH on survival of cancer patients with the metastasis or locally advanced disease, a need of VTE prevention
in patients receiving talidomid or lenalidomid and optimum duration of LMWH preventive use after major surgery
for cancer. In conclusion, authors show a comparison of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and ACCP (American College of Chest Physicians) recommendations for VTE prevention in cancer patients published in 2008.
Key words: venous thromboembolism – guidelines – prevention – cancer – low molecular weight heparin.
Patrik PALACKA,Ľuboš DRGOŇA, Katarína DOSTÁLOVÁ, Viera ŠTVRTINOVÁ
