• Viliam KORENKO
  Toxínmi indukované myastenické syndrómy
• Lek Obz, 59, 2010, č. 10, s. 409 – 411

Súhrn

Neuromuskulárne spojenie je citlivé k účinku rôznych toxínov. Existuje veľký počet liekov a toxínov, ktoré postihujú neuromuskulárnu transmisiu. Neurotoxíny spôsobujú zníženie koncentrácie safety faktora, postihujú presynaptickú alebo postsynaptickú zložku neuromuskulárneho spojenia. Klinické obrazy pôsobenia neurotoxínov varíujú. Niektoré neurotoxíny súčasne postihujú centrálny, periférny a autonómny nervový systém, mnoho z nich má súčasne systémový efekt.

Kľúčové slová: toxíny – neurotoxíny – myasthenia gravis – myastenické syndrómy.

Lek Obz, 59, 2010, č. 10, s. 409 – 411.

Toxins induced myasthenic syndromes

Summary

The neuromuscular junction is sensitive to the effects of various toxins. There are a vast number of drugs and toxins that affect neuromuscular transmission. Neurotoxins affect presynaptic and postsynaptic elements of the neuromuscular junction and suppress the safety factor. The clinical features of these neurotoxins are quite varied. Some of these neurotoxins have associated toxicity of the central, peripheral, or autonomic nervous systems and many have other systemic effects.

Keywords: Toxin, neurotoxin, myasthenia gravis, myasthenic syndromes.

Lek Obz, 59, 2010, 10, p. 409 – 411.

Úvod

Poruchu nervosvalového prenosu možno klasifikovať na podklade veku vzniku, etiológie choroby, mechaniz­mu, prítomnosti alebo neprítomnosti protilátok proti acetylcholínovým receptorom a závažnosti klinického obrazu. Z etiologického hľadiska sa poruchy neuro­muskulárnej transmisie delia na autoimunitné (získané), liekmi alebo toxínmi indukované a kongenitálne myaste­nické syndrómy. Zvláštne miesto zaujíma tranzientná neonatálna myastenia, ktorá postihuje novorodencov po prechode protilátok proti acetylcholínovým receptorom od matiek s myasthenia gravis (MG).

Neuromuskulárne spojenie je citlivé k účinku rôz­nych neurotoxínov (11). Neexistuje bariéra na ochranu neuromuskulárneho spojenia od škodlivého efektu týchto látok (analogická hematoencefalickej bariére) (11). Neurotoxíny spôsobujú redukciu bezpečnostného faktora, postihujú presynaptickú alebo postsynaptickú zložku neuromuskulárneho spojenia (12).

Klinické obrazy pôsobenia neurotoxínov varíujú. Nie­ktoré neurotoxíny súčasne postihujú centrálny, periférny a autonómny nervový systém, mnoho z nich má súčas­ne systémový efekt (18, 20). Všetky formy toxicity na nervosvalovom spojení sú charakterizované typicky symetrickou progresívnou svalovou slabosťou (11). Existuje veľký počet liekov a toxínov, ktoré postihujú nervosvalový prenos (18).

Myastenické syndrómy sa odlišujú od myasthenia gravis. Myasthenia gravis je orgánovošpecifickou autoimunitnou chorobou, kde je cieľovým orgánom sval (14). Všeobecne sa akceptuje, že nervosvalové poruchy pri MG vyplývajú z protilátkami sprostredkovaného procesu (21). Protilátky pri MG sú polyklonové, heterogénne, sú namierené proti rôznym epitopom ace­tyl­cholínového receptora neuromuskulárneho spojenia, membránovým komponentom a myofibrilovým pro­teínom priečne pruhovaných svalov (14). Myasthenia gravis vzniká v každom veku, najčastejšie však medzi 20. – 30. rokom života, je 3- krát častejšia u žien ako u mužov. Začiatok choroby je subakútny alebo akútny (16, 21). Svalová slabosť má tendenciu zhoršiť sa po opakovanej alebo prolongovanej záťaži, typicky má diurnálnu fluktuáciu a zhoršuje sa vo večerných hodi­nách (16, 21). Toxické látky s vplyvom na nervosvalový prenos sú

–    baktériové toxíny (botulizmus, tetanus),
–    rôzne biologické toxíny (hadie jedy, jedy kliešťov, jedy niektorých pavúkov, škorpiónov, niektorých článkonožcov, poštípanie jedovatým hmyzom, jedy niektorých morských živočíchov, rastlinné toxíny),
–    ťažké kovy,
–    organofosfáty,
–    insekticídy,
–    lieky s vedľajším účinkom na nervosvalový prenos,
–    hypermagneziémia.

Botulizmus

Botulizmus je choroba neuromuskulárnej transmisie zapríčinenej toxínom baktérií Clostridium botulinum (12). Vznik klinických symptómov je po 2 – 72 hodi­nách (7). V klinickom obraze je nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, neskôr rozmazané alebo dvojité videnie a dyzartria (7). Rapídne progredujúce descen­dentné šírenie slabosti obyčajne rezultuje do chabej, areflexnej kvadruparézy s oftalmoplégiou (4). Pupily sú paralyzované v 50 % prípadov (4). Medzi ďalšie vegetatívne prejavy patrí ileus, znížená salivácia a po­rucha akomodácie (4, 7). Choroba progreduje 1 až 2 týždne s návratom poruchy po niekoľkých mesiacoch (4).

Odlišnosť od MG je v tom, že MG nejde tak rýchlo a nie sú autonómne dysfunkcie (4). Existuje niekoľko druhov clostrídie, klinicky sa prejavuje pri type A, E, F (7). Klasicky botulizmus nasleduje po konzumácii kon­zervy, klobásy alebo konzervy s rybami (7). Je manifest­ný blok presynaptického uvoľnenia acetylcholínu na somatických a autonómnych synapsách (4). Výsledkom je blokáda parasympatika i nervosvalového spojenia (7).

Keď sa meria in vitro veľkosť miniatúrneho platnič­kového potenciálu (MEPP) na nervosvalovom spojení u pacientov otrávených botulotoxínom (typu A), frekven­cia miniatúrneho platničkového potenciálu, počet acetyl­cholínových kvánt uvoľnených po nervovom impulze, amplitúda miniatúrneho platničkového potenciálu sú zreteľne znížené (10, 12). Syntéza acetylcholínu a senzi­tívnosť postsynaptického acetylcholínu sú fyziologické, ale toxín ireverzibilne blokuje uvoľňovanie acetylcholínu (12). Influx kalcia do nervových zakončení nie je inhi­bovaný, ale fúzia synaptických vezikúl s presynaptickou membránou je poškodená (12).

Uvoľňovanie acetylcholínu môže byť kompletne blokované, následkom toho ihlovou elektromyografiou sa môžu detegovať prejavy denervácie (12). Vedenie senzitívnych vlákien nie je porušené (7). Pri miernej forme je referenčná amplitúda sumačného svalového akčného potenciálu (CMAP), normálny nález pri nízko­frekventnej stimulácii a signifikantný inkrement pri vysokofrekventnej stimulácii (15). Pri ťažkej forme je nízka amplitúda sumačného svalového akčného poten­ciálu, dekrement pri nízkofrekventnej i vysokofrekvent­nej stimulácii (15).

Organofosfáty

Organické estery kyseliny fosforečnej sú inhibítory cholínesterázy a tým spôsobujú výrazné nahromadenie acetylcholínu na zakončeniach postgangliových cho­línergných nervov, na nervosvalových platničkách a v mozgu (16). Zložky organofosfátov ireverzibilne inhibujú acetylcholínesterázu (ACHE) (15). To následne spôsobí excesívne nahromadenie acetylcholínu na nervosvalovom spojení, ako aj na iných cholínergných synapsách centrálneho, periférneho a autonómneho systému (11). Akumulácia acetylcholínu spôsobuje depolarizačný nervosvalový blok na nervosvalovom spojení s následnou desenzitizáciou acytylcholínesterázy (11). Organofosfáty sú jedovaté nielen pre hmyz, ale aj pre teplokrvné zvieratá a pre človeka (16). Širšie sa využívajú v poľnohospodárstve ako pesticídy, vo farmaceutickom priemysle a patria k ním aj bojové chemické plyny (11, 15).

Znakom akútnej otravy u človeka je profúzna sekrécia z úst, nosa a očí, pričom hromadenie sekrétu v dýchacích cestách zvyšuje respiračné obtiaže vyvola­né otravou (16). Ďalej je prítomná mióza, edém pľúc a kŕče (16). Kombinácia príznakov kómy s kŕčmi, miózy a pľúcneho edému vždy núti myslieť na otravu organo­fosfátmi (16). Elektromyografické vyšetrenie demonštru­je normálne kondukčné štúdie, zníženie CMAP a de­krement pri opakovanej stimulácii (11).

Jedy pavúkov

Je iba málo pavúkov, ktorých jedy postihujú nervo­svalové spojenie (11). Najnebezpečnejšie sú niektoré pavúky z Austrálie (11). Jedy pavúkov predstavujú kom­plexné zmesi enzýmov, nukleových kyselín, aminoky­selín, anorganických solí, monoamínov, proteínových a neproteínových toxínov.

Latrotoxín, ktorý je jedom rodu pavúkov Latrodec­tus spôsobuje zreteľnú facilitáciu uvoľneného neuro­transmitera depolarizáciou presynaptických nervových zakončení a zvýšením influxu Ca do nervových zakončení vo všetkých neurosekretorických synapsách vrátane nervosvalového spojenia (3, 9, 20). To vedie k deplécii neurotransmitera nervových zakončení s blokádou synaptickej transmisie (20, 23, 25). Toxín sa viaže k neurexínu a potom aktivuje presynaptický pro­teínový komplex neurexínu, syntaxínu, synaptotagmínu a N- typu Ca kanálikov, čo vedie k masívnej facilitácii uvoľnenia acetylcholínu (9, 11, 19). K rodu pavúkov Latrodectus patrí snovačka obyčajná, známa ako čierna vdova, ktorá sa vyskytuje v južnej Európe a v severnej Amerike.

Kliešťová paralýza

Kliešťová paralýza sa zjavuje po poštípaní viac ako 60 kliešťami (11). Po 24 – 48 h sa vyvíja ascendentná paralýza (11). Začína sa symetricky na dolných konča­tinách a progresívne sa šíri na trup a ramená (11).

Jedy škorpiónov

Jedy škorpiónov sú zmesou rôznych zložiek s níz­kou molekulovou hmotnosťou (solí, organických látok a mnohých bázických neurotoxických proteínov (24). Neurotoxíny škorpiónov môžu spôsobiť rôzne neuro­logické prejavy; zväčša sú zapríčinené poškodením funkcie sodíkových a draslíkových kanálikov (9, 24). Niektoré spôsobujú zvýraznenie presynaptickej depo­larizácie, vyúsťujúcej do uvoľnenia neurotransmitera zo synaptických vezikúl (9, 11). Symptómy poštípania škorpiónmi sa môžu prejaviť iba bolesťou v mieste vpichu, ale môžu viesť aj k smrti (24).

Hadie jedy

Hadie jedy pôsobia buď pre-, alebo postsynapticky (6, 9). Presynaptické toxíny, neurotoxíny (?- a ?-bunga­rotoxín, notexín, taipoxín, krotoxín) spôsobujú inhibíciu fyziologického uvoľnenia acetylcholínu z presynaptickej časti NM spojenia (3, 6). Často iniciujú zvýraznenie uvoľnenia acetylcholínu a následne presynaptickú depleciu neurotransmitera (6, 10, 11). Postsynaptické neurotoxíny, ?-neurotoxíny (napr. ?- bungarotoxín) produkujú kurariformný, nedepolarizujúci neuromusku­lárny blok, ale rôzneho stupňa (6).

Morské toxíny

Otravy morskými živočíchmi sú zriedkavé a primárne vznikajú z jedovatých rýb a niektorých slimákov (9, 11). Je známych niekoľko toxínov morských slimákov (napr. ?-konotoxín, ?-konotoxín, ?-konotoxín, tetrodoxín). Alfakonotoxíny pozostávajú z 13 – 15 polypeptidov, ktoré sa viažu k acetylcholínovému receptoru kostrových svalov. Alfa-konotoxíny blokujú väzbu acetylcholínu k väzobnému miestu – je to podobný účinok ako pri haďom ?-neurotoxíne (6, 11). Omegakonotoxín blokuje napäťové Ca kanáliky presynaptických nervových zakon­čení (9), ?-konotoxín (jed Conus geographus) napäťové Na kanáliky svalov (8). Konotoxíny sú malé neurotoxické peptidy morských slimákov rodu Conus, využívajú sa experimentálne pre svoju vysokú selektívnosť pri definovaní rôznych podtypov receptorov (8). Lofotoxíny z korálov (Lophogorgic rigida) môžu spôsobiť príznaky z ireverzibilnej blokády nikotínových receptorov na nervosvalovom spojení po zjedení rýb, ktoré konzumujú korály (1, 9). Lofotoxín pôsobí postsynapticky, prefe­renčne blokuje agonistické väzobné miesta acetyl­cho­línesterázy (2, 7). Produkuje progresívny ireverzibilný blok miniatúrneho platničkového potenciálu a amplitúdy platničkového potenciálu a zabraňuje depolarizácii svalovej membrány (2).

Rastlinné toxíny

Toxíny rastlín raritne postihujú ľudí i zvieratá (11). Často ide o alkaloidy (napr. piperidín) (11). Neurotoxín koniín spôsobuje ascendentnú paralýzu, niekedy až smrť (11). Chemicky je to ?propylpiperidín (alkaloid rastliny Conium maculatum) (16).

Ťažké kovy

Ťažké kovy iba zriedka spôsobujú klinicky toxicitu na nervosvalovom spojení (11). Pri intoxikácii majú multiplitný efekt na synaptickú transmisiu (11). Pre­do­minantne blokujú uvoľňovanie acetylcholínu z presynaptic­kých zakončení (11). Všetky uľahčujú aj spontánne kvantové uvoľnenie neurotransmitera (11). Patrí sem bárium, erbium, kadmium, kobalt, gadolínium, nikel, zinok, stroncium, berýlium, cézium a ďalšie (3). Mechanizmus účinku zahŕňa blokádu influxu napäťových kalciových kanálov a disrupciu zásob intracelulárneho Ca (5, 12). Zn2+ a Cd2+ inhibujú aj enzým inozitolfosforylázu (3).

Záver

V klinickej praxi sa okrem autoimunitných, para­neoplastických a dedičných myastenických syndrómov možno stretnúť aj s toxínmi podmienenými myaste­nic­kými syndrómami. Je potrebné dôsledné diagnostické doriešenie a následný adekvátny liečebný postup. Po ich správnom rozpoznaní sa stávajú doménou infek­tológov a oddelení pracovného lekárstva a toxikológie.

Literatúra

1.    ABRAMSON, S.N., CULVER, P., LI, Y., GUTMAN, L., TAYLOR, P.: Lophotoxin and related coral toxins covalently label the alfa-subunit of the nicotinic acetylcholine receptor. J Biol Chem, 263, 1988, č. 34, s. 18568-18573.
2.    ATCHINSON, W.D., NARAHASHI, T., VOGEL, S.M.: Endplate blocking action of lophotoxin. Br J Pharmac, 82, 1984, s. 667-672.
3.    BOWMAN, W.C.: Pharmacology of neuromuscular function. Londýn: Butterworth, 1990, 360 s.
4.    BRIN, M.F., HALLET, M., JANKOVIC, J.: Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxin. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002, 507 s.
5.    BROWN, W.F., BOLTON, C.F., AMINOFF, M..J.: Neuromuscular function and disease. Filadelfia: W. B. Saunders Company, 2002, 290 s.
6.    CLEMENTI, F., FORNASARI, D., GOTTI, C.: Neuronal nicotinic receptors. Berlín: Springer-Verlag, 2000, 805 s.
7.    CULVER, P., FENICAL, W., TAYLOR, P.: Lophotoxin irreversibly inactivates the nicotinic acetylcholine receptor by preferential association at one of the two primary agonist sites. J Biol Chem, 259, 1984, č. 6, s. 3763-3770.
8.    FAINZILBER, M., GORDON, D., HASSON, A., SPIRA, M.E., ZLOTKIN, E.: Mollusc-specific toxins from the venom of Conus textile neovicarius. Eur J Biochem, 202, 1991, s. 589-595.
9.    HARVEY, A.L.: Natural and synthetic neurotoxins. Londýn: Academic Press, 1993, 489 s.
10.    HOWARD, B.D., GUNDERSEN, C.B.: Effects and mechanisms of polypeptide neurotoxins that act presynaptically. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 20, 1980, s. 307-336.
11.    KATIRJI, B.: Neuromucular disorders in clinical practice. Boston: Butterworth Heinemann, 2002, 1387 s.
12.    LEE, C.Y.: Snake venoms. Handbook of experimental pharmacology. Berlín: Springer-Verlag, 1979, 381 s.
13.    MARTIN, B.M., CHIBBERS, B.A., MAELICKE, A.: Endplate blocking action of lophotoxin. J Biol Chem, 258, 1983, č. 14, s. 667-672.
14.    MARX, A., WILISCH, A., SCHULTZ, A., GATTENLOHNER, S., NENNINGER, R., MULLER-HERMELINK, P.: Pathogenesis of myasthenia gravis. Virchows Arch, 430, 1997, s. 355-364.
15.    RACEK, L.: Klinická biochemie. Praha: Galén, 2006, s. 293-300.
16.    RIEDL, O., VONDRÁČEK, V.: Klinická toxikológia. Praha: Avicenum, 1980, 820 s.
17.    ROMI, F., GILHUS, N.E., AARLI, J.A.: Myasthenia gravis: clinical, immunological, and therapeutical advances. Acta Neurol Scand, 111, 2005, s. 134-141.
18.    SCHAPIRA, A.H.V., GRIGGS, R.C.: Muscle diseases. Boston: Butterworth-Heinemann, 1999, 651 s.
19.    USHKARYOV, Y.A., PETRENKO, A.G, GEPPERT, M., SUDHOF, T.C.: Neurexins: synaptic cell surface proteins related to the alfa-latrotoxin receptor and laminin. Science, 257, 1992, s. 50-56.
20.    VALTORTA, F., MADEDDU, L., MELDOLESI, J., CECARELLI, B.: Specific localization of the alfa-Latrotoxin receptor in the nerve terminal plasma membrane. J Cell Biol, 99, 1984, s. 124-132.
21.    VINCENT, A., PALACE, J., HILTON-JONES, D.: Myasthenia gravis. Lancet, 357, 2001, s. 2122-2128.
22.    WARNICK, J.E., ALBUQUERQUE, E.X., SANSONE, F.M.: The pharmacology of batrachotoxin. I. Effects on the contractile mechanism and on neuromuscular transmision of mammalian skeletal muscle. J Pharmacol Exp Therap, 176, 1971, č. 3, s. 497-510.
23.    WATANABE, O., MELDOLESI, J.: The effects of alfa-latrotroxin of black widow spider venom on synaptosome ultrastructure. A morphometric analysis correlating its effects on transmitter release. J Neurocytol, 12, 1983, s. 517-531.
24.    WATT, D.D., SIMARD, J.M.: Neurotoxic proteins in scorpion venom. J Toxicol-Toxin Rev, 3, 1984, č. 2-3, s. 181-221.
25.    WITTBRODT, E.T.: Drugs and myasthenia gravis. Arch Int Med, 157, 1997, s. 399-408.

Viliam KORENKO
(Z neurologického oddelenia FN Louisa Pasteura, Košice, primárka: MUDr. Z. Cifráková)