SÚHRN
Autori uvádzajú potrebu adekvátnej starostlivosti o fenyl­ketonuričky v prekoncepčnom období a počas gravidity. Rozhodujúcim faktorom pre narodenie zdravého dieťaťa je dosiahnutie bezpečných cieľových koncentrácií fenylalanínu a dobrej diétnej kompenzácie pred počatím a v skorej fáze tehotenstva.
Kľúčové slová: fenylalanín, maternálna hyperfenylalaninémia, diétna liečba.
Lek Obz, 59, 2010, č. 6, s. 235 – 236
SUMMARY
The authors point out the necessity of an adequate care for young women of childbearing age with phenylketonuria before and throughout pregmancy. The decisive factor that contributes to birth of normal child is strict control of maternal phenylalanine concentration before conception and during early phase of pregnancy.
Key words: phenylalanine, maternal hyperphenylalaninemia, dietary treatment.
Lek Obz, 59, 2010, 6, p. 235 – 236

Úvod

Hyperfenylalaninémia predstavuje jedno z naj­významnejších miest v problematike dedičných porúch metabolizmu, pretože ide o poruchu s najvyššou incidenciou, s najlepšie prepracovanými diagnostickými a terapeutickými možnosťami a je známa aj jej genetická podstata. Hyperfenylalaninémia je teda učebnicovým príkladom a modelom geneticky podmienenej meta­bolickej poruchy, ktorú spôsobuje úplné chýbanie alebo nedostatočná aktivita niektorého enzýmu potrebného pre spracovanie fenylalanínu (3).

Mnoho rokov panoval názor, že hyperfenylalaniné­mia = fenylketonúria. V súčasnosti vďaka rozvoju mo­lekulovej genetiky vieme, že existuje viacero odchýlok v metabolizme fenylalanínu. Fenylketonúria je jednou z nich. Vysoká koncentrácia fenylalanínu v organizme spôsobená enzýmovým blokom na ktorejkoľvek úrovni má za následok ireverzibilné poškodenie CNS. Deficit enzýmu fenylalanínhydroxylázy má za následok klasickú fenylketonúriu (hyperfenylalaninémia typ I.). Pri chýbaní kofaktora hydroxyláz fenylalaníntetrahydrobiopterínu (BH4) vznikajú malígne formy hyperfenylalaninémie. De­ficit enzýmu fenylalanínaminotransferázy má tiež za následok poruchu v metabolizme fenylalanínu. Mozog pacientov má zníženú arborizáciu dendritov, poškodenú synaptogenézu a porušenú myelinizáciu. Dnes vieme, že v klinických prejavoch existujú značné rozdiely. Táto odlišnosť je spôsobená mutáciami v géne pre fenyl­alanínhydroxylázu, ktorých je v súčasnosti známych viac ako 500.

Najčastejšími klinickými prejavmi sú ťažká mentálna retardácia, typický zápach moču a potu po myšacine (v dôsledku vylučovania fenylacetátu), znížená pigmentá­cia kože a vlasov (v dôsledku zníženej tvorby melanínu) a celá škála pestrých neurologických príznakov. Takmer všetci neliečení pacienti majú poruchy chovania – hyper­aktivita, agresivita, anxieta a sociálna izolácia (1, 3, 4).

Diagnostika hyperfenylalanínémie a zabezpečenie starostlivosti o zachytené prípady sa na Slovensku riadi Metodickým pokynom Ministerstva zdravotníctva Slovenskej Republiky, ktorý vyšiel vo Vestníku MZ-SR a je platný od 1. februára 2009. Metodický pokyn určuje, že špecializované pediatrické ambulancie poskytujú zdra­votnú starostlivosť nielen deťom, ale poskytujú osobitnú pozornosť ženám s PKU v období plánovanej gravidity a počas gravidity pri nastavení a udržovaní diety (6).

Liečba

Úspešná liečba fenylketonúrie (PKU) sa datuje od roku 1953, kedy nemecký detský lekár Horst Bickel po prvýkrát použil pre pacientov diétu so zníženým obsahom fenylalanínu. K tomuto objavu dospel jednoduchou úvahou, keď už nie je možné odstrániť dedične vyvolanú prekážku v spracovaní fanylalanínu, tak ju jednoducho obídeme a fenylalanín v strave obmedzíme.

Začiatky liečby fenylketonúrie u nás neboli ľahké. Diétne prípravky boli iba na mimoriadny dovoz a mnohé z pohľadu kvality, prípravy a chuťových vlastností boli problematické. V súčasnosti máme diétne prípravky a doplnkové potraviny vysokej kvality, avšak stále je táto diéta značne obmedzujúca a ťažko sa dodržiava, a preto sa hľadajú nové terapeutické stratégie, ktoré sa opierajú o súčasné poznatky o fenylketonúrii:

1.    Zvýšenie enzýmovej aktivity enzýmu – pri deficite BH4, u pacientov s vysokou toleranciou fenylalanínu liečba pomocou BH4
2.    Redukcia absorpcie fenylalanínu – podávanie fenylalanínamoniaklyázy
3.    Suplementácia veľkých neutrálnych aminokyselín – súperenie fenylalanínu s týmito aminokyselinami o nosič cez hematoencefalickú barieru (2, 5)
4.    Génová terapia – zatiaľ „hudba budúcnosti“

Samostatnú kapitolu v starostlivosti o pacientov s fenylketonúriou tvorí starostlivosť o fenylketonuričky v prekoncepčnom období a počas gravidity.

Maternálna hyperfenyalaninémia bola po prvýkrát opísaná londýnskym lekárom Charlesom Dentom v roku 1957. Opísal mentálne retardovanú ženu s fenylketonú­riou, ktorá mala tri ťažko retardované deti bez fenylketo­núrie a vyslovil domnienku, že príčinou poškodenia mozgu by mohla byť vysoká koncentrácia fenylalanínu v krvi matky počas tehotenstva. Až na základe prác Lenkeho a Levyho v roku 1980 bol uznaný maternálny PKU syndróm (1).

Zavedením celoplošného neonatálneho skríningu a kvalitnej diétnej liečby nám dorastá generácia fenylketonurikov, ktorí môžu žiť plnohodnotným životom vo všetkých oblastiach a aj pacientka s fenylketonúriou má možnosť porodiť zdravé dieťa. Maternálna hyper­fenyl­alaninémia jednou z najdôležitejších oblastí v starostli­vosti o pacientky s hyperfenylalaninémiou.

Vysoká koncentrácia fenylalanínu v krvi matky ovplyvňuje fetálny vývoj rôznymi, doteraz neznámymi spôsobmi. Táto skutočnosť je o to závažnejšia, že fetálne koncentrácie fenylalanínu sú 1,5 – 2x vyššie ako u matky, v dôsledku aktívneho transportu z matky do plodu.

Keďže aj nízke koncentrácie fenylalanínu môžu obmedziť synté­zu bielkovín vo fetálnom mozgu, musí byť liečba vedená tak, aby koncentrácia fenylalanínu v krvi matky bola v bezpečnom rozmedzí. Až 90 % detí neliečených ma­­tiek s fenylketonúriou je poškodených alebo dochádza k abortu.

Najčastejšími vrodenými vývojovými chybami spôsobenými neadekvátne liečenou maternálnou PKU sú mikrocefália, tvárové dysmorfie, srdcové chyby – hlavne defekty komorového septa a mentálna retardácia rôzneho stupňa. Väčšina detí sa rodí s nízkou pôrodnou hmotnos­ťou pod 2 500 g aj pri normálnej dĺžke gestácie (2).

Informácie o tom, čo je to maternálna hyper­fenyalaninémia by mali rodičia dievčat dostať už behom detstva. Neskôr musia byť vhodnou formovou informo­vané aj samotné dievčatá, ktorým by mala byť po dosiahnutí reprodukčného veku poskytnutá aj genetická konzultácia.

Hlavným cieľom v prevencii poškodenia plodu musí byť voľba partnera, ktorý by mal byť zdravý homozygot, plánované rodičovstvo, správna edukácia budúcej matky, prísna diéta 2 – 3 mesiace pred koncepciou a počas gravidity, monitorovanie koncentrácie fenylalanínu a ty­ro­zínu. Skúsenosti ukázali, že pri plánovanom tehoten­stve, správne vedenom diétnom režime, podpore partnera a celej rodiny môže byť tehotenstvo úspešné a aj fenyl­ketonurička môže porodiť zdravé dieťa. Pri autozómovo recesívne dedičnej chorobe aj pri počatí so zdravým partnerom budú všetky ich deti prenášačmi choroby avšak bez jej klinických a laboratórnych príznakov.

Rozhodujúcim faktorom pre úspešné ukončenie te­hotenstva je správne vedený diétny režim fenylketonuričky. Mnohé pacientky, ktoré plánujú dieťa sú už na normálnej strave, ale aj u tých, ktoré pokračujú v diéte sa v dospe­losti tolerujú oveľa vyššie koncentrácie fenylalanínu než tie, ktoré sú pre správny vývoj plodu bezpečné (800 až 900 µmol/l), preto je potrebné začať prísnu diétu s obmedzením fenylalanínu už 2 – 3 mesiace pred koncepciou. Zistilo sa, že najlepšie výsledky sú pri koncentráciách fenylalanínu v krvi 120 – 360 µmol/l do 8 – 10 týždňov a v priebehu celého tehotenstva (1, 2).

Okrem diéty je bezpodmienečne potrebné bio­chemické monitorovanie. Medical Research Council guidelines navrhujú monitorovanie 2x týždenne pred koncepciou a 3x týždenne behom tehotenstva. Názory na suplementáciu tyrozínu v priebehu tehotenstva sú rôzne a nie celkom jasné, ale niektoré centrá ho odporúčajú. Ženy s fenylketonúriou majú byť počas celého tehoten­stva v úzkom kontakte s metabolickým centrom a úzka spolupráca s gynekológom je samozrejmosťou. Pôrod dieťaťa by mal byť vedený obvyklým spôsobom, dieťa môže byť dojčené, pretože nadbytok fenylalanínu v ma­terskom mlieku mu neškodí (1).

Záver

Dôkazy o pozitívnych vplyvoch diétnej liečby maternálnej hyperfenylalaninémie sú optimistické, hoci stále zostáva mnoho otázok nezodpovedaných. Sú to predovšetkým tie, ktoré sa týkajú zavedenia diéty v rôz­nych fázach tehotenstva, bezpečných cieľových kon­centrácií fenylalanínu, význam fetálneho a maternálneho fenotypu. Podstatná je tá skutočnosť, že kriticky dôležité je dosiahnutie dobrej diétnej kompenzácie pred počatím a v skorej fáze tehotenstva. Dieťa tak dostáva najlepšiu šancu narodiť sa bez vrodených vývojových chýb a zdravo sa vyvíjať.

Maternal hyperphenylalaninaemia

Jaroslava STRNOVÁ, Oto ÜRGE
(Z kliniky pre deti a dorast A. Getlíka, SZU, prednostka doc. MUDr. K. Furková, CSc., mim. prof.)