SÚHRN

Dedičná hemoragická teleangiektázia, nazývaná tiež ako syndróm Renduov-Oslerov-Weberov, je autozómovo domi­nantne dedičná choroba s incidenciou 1 na 5 – 10 000 obyvateľov, charakterizovaná postihnutím periférneho riečiska s abnormálnou vaskulatúrou. Abnormálna vaskulatúra je spô­sobená dilatáciou kapilár ako dôsledok postihnutia endotelu kapilár i perivaskulárneho spojivového tkaniva. Artériovenózne malformácie sa najčastejšie vyskytujú v pulmonálnej a ce­rebrálnej cirkulácii s rôznym stupňom poškodenia orgánov. V tomto článku sú zhrnuté základné poznatky o chorobe potrebné pre bežnú prax s prezentáciou kazuistiky pacienta s mnohopočetnými artériovenóznymi fistulami v pľúcach.

Kľúčové slová: syndróm Renduov-Oslerov-Weberov – cievne anomálie – pľúcne artériovenózne malformácie – dedičná hemoragická teleangiektázia.

SUMMARY:

Hereditary haemorrhagic telangiectasia, known also as Rendu-Osler-Weber syndrome, is autosomal dominant genetic disease with incidence 1 in 5-10 000, characterized by damage of peripheral circulation with abnormal vasculature. Abnormal vasculature is caused by dilatation of the capilaries and perivascular connective tissue. Arteriovenous malformations are most commonly found in pulmonary and cerebral circulation with different stages of organ damage. This review summarizes basic information about the disease necessary for daily practise and presents a case-study of patient with multiple arteriovenous fistulas in lungs.

Key words: Rendu-Osler-Weber syndrome - abnormal vasculature – pulmonary arteriovenous malformations - hereditary haemorrhagic telangiectasia.

Charakteristika

Choroba je známa aj ako syndróm Renduov-Osle­rov-Weberov. Ide o autozómovo dominantne dedičnú chorobu charakterizovanú abnormálnou vaskulatúrou alebo vaskulárnou dyspláziou a hemorágiou s multiorgá­novým postihnutím. Medzi cievne anomálie zahrnujeme teleagiektázie, hemangiómy, artériovenózne (AV) mal­formácie a aneuryzmy. Artériovenózne fistuly postihujú predovšetkým pľúca, mozog a pečeň, teleangiektázie hlavne kožu, slizinicu dutiny ústnej, nosa, GIT, spojovky a retinu (5). Syndróm sa môže prejaviť v ktoromkoľvek veku, avšak najčastejšie sa zjavuje v druhej a v tretej dekáde života. Môže prebiehať dlhodobo asymptoma­ticky. Artériovenózne malformácie môžu byť prirodzene kongenitálne, tie sa zväčša prejavia už v prvom roku života.

Vo svete sa udáva prevalencia 1 prípad na 5 000 až 10 000 obyvateľov, najvyššia je na dánskom ostrove Fyn, v Holandských Antilách a v častiach Francúzka. Choroba postihuje rovnako obe pohlavia (7).

Patofyziológia

Chorobu zapríčiňujú genetické defekty s autozó­movo dominantným typom dedičnosti. Pôvodne sa zistili dva primárne lokusy, ktorých mutácia je spojená so vznikom choroby. Prvým je gén endoglínu, lokalizovaný na 9. chromozóme – 9q33-34 (HHT1), pri ktorom sa zistí viac ako 150 mutácií. Druhým je gén aktivín-receptor-like-kinázy-1 (ALK-1) na 12. chromozóme – 12q11-14 (HHT2). Oba transkribujú proteíny, ktoré sú vysoko exprimované v endotelových bunkách ciev a zohrávajú dôležitú úlohu v reparácii tkaniva a v angiogenéze prostredníctvom ich spoločnej funkcie receptorov pre transformujúci rastový faktor-beta. Defekty v endotelových bunkových spoje­niach, endotelová bunková degenerácia a slabosť peri­vaskulárneho spojivového tkaniva sú príčinou dilatácie kapilár a postkapilárnych venúl, ktoré sa manifestujú ako teleangiektázie. U pacientov s genotypom HHT1 je prevalencia pľúcnych a cerebrálnych AV malformácií vyššia ako u pacientov a genotypom HHT2, u ktorých je vyšší výskyt hepatálnych AV malformácií. Nedávno sa zistili mutácie ďalších dvoch génov, a to génu MADH4 u pacientov s kombináciou syndrómu Renduovho-Osle­rovho-Weberovho a juvenilnej polypózy a neidetifikovaný gén HHT3 na chromozóme 5 (1).

Artériovenózne fistuly (šanty)

Ide o abnormálne spojenia medzi artériami a vénami mimo kapilárneho cievneho riečiska. Pri dedičnej hemo­ragickej teleangiektázii sa najčastejšie vyskytujú v pľú­cach. Pľúcne artérie sú spojené s jednou alebo s viacerými pľúcnymi žilami bez toho, aby sa vetvili do kapilárnej siete. Utvárajú plexiformný útvar s anastomozujúcou sieťou tenkostenných ciev rôznej veľkosti. Artériovenózne fistuly môžu byť solitárne, lokalizované alebo až v jednej tretine mnohopočetné, roztrúsené. Extrémne zriedkavé je abnormálne priame spojenie pravej vetvy a. pulmonalis s ľavou predsieňou.

Desaturovaná krv preteká z pulmonálnej artérie do pľúcnej vény a do ľavého srdca mimo kapilárneho rie­čiska. Tým vzniká pravoľavý (intrapulmonálny) skrat, ktorý sa prejaví zníženou saturáciou artériovej krvi kyslíkom a kli­nicky cyanózou. Artériový pulmonálny tlak býva nor­málny vzhľadom na nízky tlak a rezistenciu v AV fistule (5).

Klinický obraz – symptómy

Diagnostické kritériá sú založené na 4 pilieroch:

-    krvácanie z nosa – spontánne a rekurentné;

-    teleangiektázie – mnohopočetné na typických miestach, ako sú pery, dutina ústna, prsty a sliznica nosa;
-    prítomnosť lézií na vnútorných orgánoch – tele­angiektázie tráviaceho traktu (s alebo bez krváca­nia), AV malformácie (pulmonálne, hepatálne, cerebrálne a spinálne);
-    pozitívna rodinná anamnéza – prvostupňový prí­buzný so syndrómom Renduovým-Oslerovým-We­berovým.

Diagnóza sa pokladá za definitívnu, ak sú prítomné 3 zo 4 kritérií. Ak sú prítomné 2, je iba možné, že ide o túto o chorobu. V prípade, že sa vyskytuje len jedno z kritérií, je diagnóza málo pravdepodobná (6).

Hlavnými príznakmi sú prejavy krvácania. Epistaxy sú najčastejším prejavom choroby a sú prítomné až u 90 % pacientov. Krvácanie môže byť buď časté, každý deň, alebo zriedkavé, raz za mesiac. Rekurentné ne­bolestivé krvácanie z tráviaceho traktu postihuje približne 10 – 40 % pacientov a zjavuje sa zvyčajne neskôr ako epistaxa. Na slizniciach a koži bývajú prítomné tele­angiektázie, predovšetkým na nosovej sliznici, sliznici dutiny ústnej, na jazyku, perách, lícach, spojovkách a na prstoch. Pulmonálne AV malformácie sú prítomné

u 15 – 33 % pacientov s chorobou. Prejavia sa cyanózou, hypoxémiou, dyspnoe, tachypnoe a paličkovitými prstami v dôsledku pravoľavého skratu. Zvyšujú tiež riziko infekcie pre septické embolizácie v pľúcnej vaskularizácii. Ďalej môže byť prítomná hemoptýza. Neurologické poruchy ako migrénové bolesti hlavy, kŕče a poruchy zraku sa vysvetľujú mikroembolizáciou do systémového riečiska. Až polovica pacientov je ohrozená paradoxnou embo­lizáciou do CNS, ktorá sa prejaví prechodnými alebo trvalými mozgovými príhodami či mozgovým abscesom (5, 7).

Vyšetrovacie metódy

Pri fyzikálnom vyšetrení pátrame po prejavoch krvácania na koži, slizniciach, po epistaxe, hemoptýze, enterorágii. Môže byť prítomná cyanóza, clubbing, tachypnoe, hepatomegália, fokálne neurologické prízna­ky. Nad miestom lokalizácie AV fistuly býva kontinuálny alebo mäkký systolický šelest, môžeme ho počuť nad hrudníkom alebo aj nad pečeňou (4), EKG býva normálne. Röntgenová snímka hrudníka ukáže špecifické zatienenia, zapríčinené AV fistulami (3).

V krvnom obraze býva sideropenická anémia pre chronické krvácanie alebo je prítomná polyglobúlia z dôvodu chronickej hypoxémie pri pravoľavom skrate. Ak je prítomný pravoľavý skrat, je pO2 nízke. Odporúča sa urobiť dopplerovskú USG pečene, kolonoskopiu, CT alebo MRI vyšetrenia mozgu, pľúc a pečene, event. selektívnu CT angiografiu a srdcovú katetrizáciu – na dokázanie vaskulárnych abnormalít. Genetické testy – vyšetrenie endoglínu a génu ALK-1 (HHT1 a HHT2) sa robia v špeciálnych centrách (4).

Liečba

Medikamentózna liečba zahŕňa liečbu estrogénmi a antifibrinolytikami, ktoré udržujú pod kontrolou sliz­ničné krvácanie. Ich používanie je však obmedzené rizikom tromboembolických príhod u pacientov s pulmo­nálnymi AV malformáciami. Skúša sa aj podávanie interferónu-?. U detských pacientov chýbajú dostupné štúdie o účinnosti a riziku ich podávania (2).

Chirurgická liečba zahŕňa dermoplastiku septa, endovaskulárnu embolizáciu alebo laserovú foto­koaguláciu teleangiektázií v sliznici nosa. Pri krvácaní z tráviaceho traktu je možná resekcia čreva. Pri AV malformáciách v pľúcach je metódou voľby embolizácia pľúcnych AV fistúl pri katetrizácii. Cieľom je uzavrieť všetky prívodné cievy najčastejšie oddeliteľnými špirálami alebo balónikmi. U detí je skôr výnimočne indikovaná excízia solitárnej lézie formou lobektómie alebo klinovej resekcie pľúc. Vo vačšine prípadov sú AV fistuly také rozsiahle, že chirurgické riešenie nie je možné. Embolizáciou sa riešia aj AV malformácie v hepare a v CNS. Ďalšou možnosťou je transplantácia pľúc a pečene (5, 7).

Kazuistika

RA: bezvýznamná, rodičia zdraví, 1 nevlastný súrodenec zdravý.

OA: 10-ročný chlapec, dieťa z III. rizikovej gravidity, matka 38-ročná, fajčiarka, pôrod v 40. g.t., záhlavím, pôrodná hmotnosť 3200 g, dĺžka 51 cm, popôrodná adaptácia bola v norme. V 2. roku života ho sledoval neurológ, lebo mal problémy pri chôdzi, stáčalo ho do jednej strany. Po časovom odstupe sa stav spontánne upravil. Ako 5-ročný bol hospitalizovaný pre infekčnú mononukleózu, pričom sa zistila stredne ťažká trombo­cytopénia, sledoval ho hematológ, po 1 roku liečby kortikoidmi sa stav upravil. Vo veku 7 rokov bol v letnom tábore, kde sa pri kúpaní v bazéne topil, krátko bol aj v bezvedomí. Následne bol pre nízke satO2 hospitalizo­vaný v okresnej nemocnici, kde sa opäť zistila trombocytopénia spolu s leukocytopéniou. Následne sa urobila punkcia kostnej drene, pri ktorej sa zistila pancytopénia. Raz sa zaznamenali pozitívne protilátky proti leukocytom a trombocytom, ale pri opakovaných vyšetreniach boli negatívne. Pre pretrvávajúcu centrálnu cyanózu a paličkovité prsty sa robilo katetrizačné vyšetrenie ciev, ktoré potvrdilo mnohopočetné bilaterálne AV fistuly, malformácie. Chlapec bol nastavený na dlhodobú domácu oxygenoterapiu.

V júni 2008 na základe USG vyšetrenia brušných orgánov bolo vyslovené podozrenie na hemangiómy v pečeni. Nález potvrdilo CT vyšetrenie heparu, kde sa zistili viacpočetné mapovité hypodenzné ložiská – he­mangiómy v pravom laloku heparu v S6 a S7 a venostáza v hepare. Pri vyšetrení CT mozgu sa zistil variant Dandy­ho-Walkerovho syndrómu, atrofia cerebella a zmnožená cievna kresba CNS, angio-CT však nepotvrdilo AV malformácie v CNS. Počas hospitalizácie sa opakovane zjavili epizódy epistaxy. Stav pacienta po konzultácii s prof. Rubinom v Kalifornii a prof. Bushom v Londýne sme uzavreli ako hereditárnú hemoragickú teleangiektáziu a súčasne prítomnú idiopatickú trombocytopéniu. Gene­tické vyšetrenie ALK-1 a endoglínového génu nebolo možné u nás vykonať.

AA: azitrox, antimilk IgA pozit.

Nález: BMI 12,5, výrazne slabá výživa, svalová hypotrofia, spavosť, na oxygenoterapii 5 l/min O2 sat.O2 68 – 92 % meraná pulzoxymetricky, cyanóza tváre, pier, jazyka, prstov, na lícach drobné fialové teleangiektázie, z nosa sanguinolentný výtok, nad celým prekordiom kontinuálny šelest 4/6, krvný tlak 100/52 mm Hg, P 84/min. reg., dýchanie bilaterálne slabšie počuteľné, hepatomegália, paličkovité prsty, na dolných končatinách zvýraznená venózna kresba.

Terapia: Kauzálnu terapiu nebolo možné uskutočniť pre mnohopočetné neprístupné AV spojenia na intervenčný výkon. Liečba bola preto len symptomatická – i.v. imunoglobulíny (Flebogama), prednizón, oxygeno­terapia, vitaminoterapia. Vzhľadom na tieto skutočnosti a na klinický stav pacienta bola prognóza infaustná, pacient zomrel v nov. 2009.

Záver

Dedičná hemoragická teleangiektázia je cievna choroba s mnohopočetnými a rozmanitými prejavmi a príznakmi. Napriek lepšiemu chápaniu podstaty cho­roby dedičná hemoragická teleangiektázia zostáva klinikmi nedocenenou a nezvažovanou diagnózou. Často sa nerozozná aj napriek život ohrozujúcim stavom. Len vedomosťami o tejto chorobe možno docieliť jej včasnú diagnostiku, čím sa môže významne zlepšiť aj prognóza pacientov. Tá nemusí byť vždy taká negatívna, ako bola v prezentovanom prípade.

Hereditary hemorrhagic teleangiectasia

Simona GÖGHOVÁ, Jaroslava OROSOVÁ
(Z Kliniky detskej pneumológie a ftizeológie SZU a FNsP Bratislava, prednosta: doc. MUDr. M. Brezina, CSc.)