• Transplantácia pľúc u  pacientov s cystickou fibrózou
• Dorota ZLOCHOVÁ
• Lek Obz, 60, 2011, č. 5, s. 205 – 208.

Súhrn

Východisko: Autorka článku prezentuje svoje skúsenosti  pri  práci  s pacientmi s cystickou fibrózou a s ich prípravou na transplantáciu pľúc, ako aj s potransplantačnou starostlivosťou.

Súbor a metódy: V Centre pre cystickú fibrózu dospelých na Klinike pneumológie a ftizeológie Univerzitnej nemocnice (UN) v Bratislave bolo do r. 2009 evidovaných 101 pacientov.

Výsledky a záver: 17 pacientov bolo posudzovaných z pohľadu transplantácie  pľúc, z toho 5 pacientov bolo úspešne transplantovaných. V potransplantačnom období sa u pacientov vyskytli rôzne typy  komplikácií, najčastejšie akútna rejekcia, CMV infekcia,  neskôr sa zjavili znaky  chronickej rejekcie.

Kľúčové slová:  cystická fibróza – transplantácia pľúc  – potransplantačné komplikácie.

• Lung transplantation in patients with cystic fibrosis
• Dorota ZLOCHOVÁ
• Lek Obz, 60, 2011, 5, p. 205 – 208.

Summary

Background: Author of the article presents his experience with patients suffering from cystic fibrosis and their preparation for lung transplantation as well as post-transplant care.

Patients and methods: In 2009 at the Pneumology and Phtiseology Department Centre for adult cystic fibrosis of University Hospital (UH) in Bratislava was 101 patients recorded.

Results and conclusions: 17 patients of them were assessed from the perspective of lung transplantation, 5 patients were successfully transplanted. In the post-transplant period, patients experienced various types of complications, most acute rejection, CMV infection, in a later period, showing evidence of chronic rejection.

Key words: cystic fibrosis – lung transplantation – post-transplant complications.

Úvod

Cystická fibróza je geneticky podmienená autozómovo recesívne dedičná choroba s incidenciou na Slovensku 1:6920 živo narodených detí (8). Pre chorobu je charakteristické multiorgánové postihnutie, pri ktorom dominujú znaky postihnutia respiračného traktu (9). Napriek komplexnej starostlivosti dochádza k progresii choroby do štádia terminálneho postihnutia pľúc, kedy po vyčerpaní všetkých dostupných konzervatívnych postupov vrátane dlhodobej domácej oxygenoterapie (DDOT) ostáva jedinou kuratívnou modalitou transplantácia pľúc (10). V rámci Kliniky pneumológie a ftizeológie SZU, Bratislava, UN Ružinov, pracuje Centrum pre cystickú fibrózu dospelých pacientov. Zabezpečuje predtransplantačnú a potransplantačnú starostlivosť u pacientov v terminálnom štádiu postihnutia pľúc. Vlastnú transplantáciu ako aj bron­cho­skopie s transbronchiálnou biopsou realizuje pod vedením profesora Klepetka  z Transplantačného centra na Oddelení pre chirurgiu srdca a hrudníka Univerzitnej chirurgickej kliniky Všeobecnej nemocnice vo Viedni v Rakúsku (Univ. Klinik für Herz-Thoraxchirurgie, Allgemeines Krankenhaus – AKH – Wien).

Súbor a metódy

V Centre pre cystickú fibrózu dospelých sme do júna 2009 evidovali 101 dospelých pacientov, z toho 54 mužov a 47 žien. Najmladší dispenzarizovaný pacient mal 19,3 roka, najstaršia pacientka 74 rokov. Priemerný vek pacientov bol 31,6 roka. Z celkového počtu 101 pacientov u 17 pacientov pľúcne postihnutie dospelo do štádia, kedy sme zvažovali transplantáciu pľúc ako ďalšiu liečebnú možnosť. Vyšetrenia realizované v rámci štandardného monitorovania dynamiky CF sme doplnili podľa vstupného protokolu (20). Ďalej sme pri posudzovaní postupovali podľa Medzinárodných smerníc pre výber pacientov na transplantáciu pľúc (16, 17), aktualizovaných v r. 2006 (tab. 1, 2), pri zohľadnení rizikových faktorov transplantácie a pooperačných komplikácií a mortality (14). Cieľom vlastnej predtransplantačnej prípravy je dôkladne zhodnotiť klinický stav v kontexte plánovanej transplantácie a pooperačného priebehu a možných komplikácií (zhodnotenie postihnutia  ostatných orgánov).

Po zhodnotení nálezov a po zabezpečení súhlasu zdravotnej poisťovne s úhradou nákladov spojených s liečbou v zahraničí (formulár E 112) sme v AKH Viedeň konzultovali o 7 pacientoch, ktorí  boli akceptovaní ako vhodní kandidáti na transplantáciu pľúc. Vstupné parametre pacientov – funkčné pľúcne parametre, denzitometriu, BMI, ako aj dátum zaradenia a transplantácie uvádza tabuľka 3. Transplantáciu pľúc podstúpilo 5 pacientov, 1 pacient je súčasne zaradený na čakacej listine a 1 pacient z čakacej listiny zomrel.

• Tabuľka 1 . Kritériá na výber CF pacienta a rizikové faktory
• Table 1. Criteria for selection of CF patients and risk factors

• Tabuľka 2. Kontraindikácie transplantácie pľúc
• Table 2. Contraindications for lung transplantation

• Tabuľka 3. Pacienti zaradení na transplantáciu
• Table 3. Patients enrolled on the transplantation

Desať pacientov sme pre nesúhlas alebo prítomnosť kontraindikácie (tab. 4) z ďalšej prípravy na transplantáciu pľúc vyradili. V tejto skupine 5 pacientov zomrelo na respiračné zlyhanie (priemerný vek 28,4 roka).

V období 2001 – 2009 podstúpilo 5 pacientov bilaterálnu sekvenčnú transplantáciu pľúc, z toho boli 4 muži a 1 žena. Priemerný vek v čase transplantácie bol 28 rokov. Priemerná čakacia doba bola 6,6 mesiaca, a to 5. pacient bol transplantovaný v priebehu 1,5 mesiaca, 4. pacient čakal na transplantáciu 12 mesiacov. Vlastná operácia, ako aj bezprostredná pooperačná starostlivosť prebiehali v AKH Viedeň. Imunosupresívnu liečbu pacienti začali už peroperačne, a to podaním 1000 mg metylpredizolónu i.v., následne v perorálnej forme a začali užívať kombináciu s ďalšími imunosupresívami – takrolimom a mykofenolátom mofetilu. Súčasne sa im aplikovala indukčná liečba – podľa protokolu viedenského transplantačného centra (11) – antitymocytový globulín 0., 3. a 5. pooperačný deň.

V priemere 3 týždne po transplantácii boli pacienti preložení na naše oddelenie. Pokračovali sme v začatej imunosupresívnej liečbe – 4 pacientom sme podávali kombináciu prednizón + takrolimus + mykofenolát mofetilu, jeden bol nastavený na liečbu prednizón + cyklosporín + mykofenolát mofetilu. Pacienti s výnimkou jedného liečbu tolerovali dobre – bez výraznejších nežiaducich účinkov. U jedného spomínaného pacienta sme pre vývoj chronickej renálnej insuficiencie prešli v druhom roku po transplantácii na kombinovanú liečbu takrolimus + sirolimus. U všetkých pacientov sme pokračovali v liečbe ostatných prejavov CF (pankreatická substitúcia, suplementácia vitamínov,  nutričné doplnky).

Ďalšie kontroly sme robili ambulantnou formou podľa protokolu (11), a to v priebehu 1. roka 1x za mesiac, v ďalšom období v intervale 2 – 3 mesiacov. Počas pravidelnej kontroly sme monitorovali funkčné pľúcne  parametre, rtg. hrudníka, v rámci laboratórneho skríningu vyšetrovali základné biochemické parametre, krvný obraz, koncentráciu takrolimu v krvi a CMV status. Súčasťou pravidelnej kontroly v 1. roku bolo aj bronchoskopické vyšetrenie s transbronchiálnou biopsiou (AKH Viedeň). V prípade komplikácií sme pacientov kontrolovali mimo stanovený interval ambulantne alebo formou hospitalizácie. Pacienti vlastný operačný výkon tolerovali dobre, po výkone boli respiračne suficientní. Postupne došlo k vzostupu v úvode zaznamenaných  funkčných pľúcnych parametrov (graf 1, 2). V grafoch nie sú zahrnuté údaje 5. pacienta, nakoľko v čase spracovania údajov bol len 4 mesiace po transplantácii.

• Graf 1. Funkčné parametre  po transplantácii pľúc – FVC
• Graph 1. Functional parameters after lung transplantation – FVC

• Graf 2. Funkčné parametre  po transplantácii pľúc – FEV1
• Graph 2. Functional parameters after lung transplantation – FEV1

V skorom a neskoršom potransplantačnom období sme zaznamenali komplikácie vo forme infekcie, rejekcie alebo chirurgických komplikácíí (tab. 5). Dominantné boli najmä príznaky bronchiolitis obliterans  (BOS) u 2 pacientov, z ktorých jeden zomrel 6,1 roka (vo veku 34,7 roka) po transplantácii pľúc na sprievodnú ťažkú abscedujúcu bronchopneumóniu.

• Tabuľka 5. Komplikácie transplantovaných pacientov
• Table 5. Complications in transplanted patients

Aj keď jeden pacient v našom súbore po 6 rokoch po transplantácii pľúc exitoval a jeden z nich má výrazne limitované pľúcne funkcie (chronická rejekcia), môžeme konštatovať, že transplantácia pľúc priniesla pacientom novú kvalitu života. Zo 4 žijúcich pacientov sú všetci sebestační bez potreby opatery inou osobou, majú partnerov, sú zamestnaní aspoň na čiastočný úväzok alebo formou krátkodobého zamestnania.

Diskusia

Pokrok v manažmente liečby pacientov s cystickou fibrózou  významne prispel k predĺženiu a skvalitneniu ich života, transplantácia pľúc však nestratila zo svojej dôležitosti ani v súčasnosti (2, 3, 13). Cystická fibróza je treťou najčastejšou  diagnózou pri indikácii pľúcnej transplantácie. Napriek multiorgánovému postihnutiu, chronickej kolonizácii a perioperačným komplikáciám súvisiacim s CF je prežívanie  pacientov po transplantácii pľúc porovnateľné, ak nie lepšie ako u pacientov pri ostatných diagnózach (5).

Komplikácie, ktoré sa vyskytujú u CF transplantovaných pacientov, sa nelíšia od komplikácií u iných (18). Väčšina autorov ich delí na infekčné a neinfekčné (rejekcie a mimopľúcne komplikácie). V literatúre sa ako najvážnejšia a najťažšie liečebne ovplyvniteľná opisuje chronická rejekcia/BOS (7), ktorá je hlavnou príčinou mortality v neskoršom pooperačnom období. Bez­prostrednou príčinou smrti v prvom roku po transplantácii sú predovšetkým infekcie, najmä baktériové pneumónie (12) (v prvom mesiaci spolu so zlyhaním štepu v zmysle reperfúzneho poškodenia, dysfunkcie anastomózy), akútna rejekcia (19), v ďalšom období bronchiolitis obliterans (6), často spolu s CMV alebo baktériovou infekciou (1, 22). Mimopľúcne komplikácie transplantácie pľúc nie sú ojedinelé.

Komplikácie typické pre CF pacientov  sa prejavujú v skorom pooperačnom období. Patrí k nim infekcia horných dýchacích ciest, intestinálna obštrukcia, dekompenzovaný diabetes a strata solí. Ostatné komplikácie sa vyskytujú u všetkých pacientov po transplantácii pľúc bez rozdielu indikácie, ako aj typu transplantácie. Manifestujú sa až v neskoršom potransplantačnom období. Ide o komplikácie združené s nežiaducimi účinkami podávaných liekov, a to o artériovú hypertenziu, hyperlipidémiu, renálnu insuficienciu, útlm krvotvorby, neuromuskulárne komplikácie, osteoporózu, lymfoproliferatívne choroby a malignity (5).

Štúdie zamerané na prežívanie dokazujú, že transplantácia pľúc predlžuje život najmä ak je základnou diagnózou cystická fibróza. Transplantácia pľúc predovšetkým zvyšuje kvalitu života pacientov. Jej hodnotenie sa opiera o štandardizované dotazníky kvality života. Ich spracovanie v porovnaní s ostatnou populáciou pri CF môže byť nadhodnotené, a to v dôsledku uvedomenia si „druhej šance” a tolerancie určitých symptómov. Porovnanie jednotlivých hodnotení a prínosu transplantácie pre pacienta jednoznačne vychádza v jej prospech (15, 21). Efektivitu transplantácie je potrebné hodnotiť komplexne ako benefit prežívania plus benefit zvýšenej kvality života. Ide o mimoriadne finančne náročnú liečbu, finančné zhodnotenie patrí do rúk ekonómov.

Nie všetci pacienti spĺňajú kritériá na zaradenie na transplantáciu pľúc. Pri cystickej fibróze je najčastejšou kontraindikáciou prítomnosť multirezistentného kmeňa Pseudomonas aeruginosa alebo Burkholderia cepacea v spúte (viedenské centrum požaduje citlivosť aspoň na 2 antibiotiká z rôznej skupiny). Ďalšou klinickou kontraindikáciou je ťažká malnutrícia a nízky rehabilitačný potenciál, aj keď pri cystickej fibróze sa najmä BMI hodnotí individuálne. Pacienti vyradení z transplantačnej prípravy naďalej ostávajú dispenzarizovaní, liečbu vedieme podľa zásad starostlivosti o CF pacientov. Zatiaľ čo vyradenie  z prípravy na transplantáciu pľúc u pacientov s inými pľúcnymi chorobami môže byť len prechodné (očakávané zlepšenie, napr. zníženie hmotnosti pri vyššom BMI, riešenie infekcie v paranazálnych dutinách, zmeny denzitometrického merania pri adekvátnej liečbe a iné), u pacientov s CF býva definitívne, až na zmenu postoja pa­cienta k transplantácii pri jeho pôvodnom odmietnutí.

Záver

Problematika starostlivosti o pacientov s cystickou fibrózou prestala byť doménou pediatrie a presunula sa do rúk lekárov pre dospelých. Napriek výraznému pokroku v diagnostike a liečbe cystickej fibrózy postavenie transplantácie pľúc ostáva jediným terapeutickým – kuratívnym postupom u pacientov v terminálnom štádiu postihnutia pľúc. V bežnom živote sa síce pacienti po transplantácii stretávajú s obmedzeniami vyplývajúcimi z ich liečby a komplikácií, pri celkovom hodnotení však môžeme hovoriť nielen o predĺžení života, ale aj o zlepšení jeho kvality.

Literatúra

1.    CARBY, M.R., HODSON, M.E.: Advanced  disease Management and advances in transplant medicine. In: Cystic Fibrosis in 21st Century, Progress in Respiratory Research, 34. Basel: Karger, 2006, s. 173-179.
2.    COLOMBO, J.L.: Long-acting bronchodilatators in cystic fibrosis. Cur Opinion Pulm Med, 9, 2003, s. 504-508.
3.    CONWAY, S.P.: Management of the chest. Cystic Fibrosis in Children and Adults. The Leeds Method of Management. Leeds: St.James´s and Seacroft University Hospitals,  preprac. 7. vyd., 2008, s. 47-62.
4.    HODSON, M.E.: Respiratory system – Adults. Cystic Fibrosis, 2. vyd., Londýn: Arnold, 2000, s. 226-229.
5.    HODSON, E.M.: Cystic fibrosis. In: Lung Transplantation.  Cambridge: Cambridge University Press, 2007, s. 78-83.
6.    HERTZ, M.I.: Chronic allograft dysfunction. In: Lung Transplantation. 1st publishing 2003. Cambridge: Cambridge University Press, 2007, s. 243-249.
7.    CHRISTIE, J.D., EDWARDS, L.B., AURORA, P.: Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-fifth official adult lung and heart/lung transplantation report – 2008. J Heart Lung Transplant, 27, 2008, č. 9, s. 957-969.
8.    KAYSEROVÁ, H.:  Cystická fibróza.  Alergo, Odborná príloha pre lekárov, 2003, č. 1.
9.    KAYSEROVÁ, H.: Cystická fibróza (1. časť).  Via practica, 4, 2007, č. 3, s. 128-132.
10.    KAYSEROVÁ, H.: Cystická fibróza (2. časť).  Via practica, 4, 2007, č. 4, s. 189-191.
11.    KLEPETKO, W., WISSER, W.: LuTX – Manual. Version 2.0. AKH Univ. Klinik für Chirurgie Abt. Für Herz-Throraxchirurgie, 2004, s. 1-58.
12.    KOTLOFF, R.M., AHYA, V.N.: Medical complications of lung transplantation. Eur Respir J, 32, 2004, č. 2, s. 334-342.
13.    LIPUMA, J.J., KONSTAN, M.W., SMITH, A.: Modalities of Antibiotics Therapy for Cystic Fibrosis. In: Unique Aspects of Cystic Fibrosis Respiratory Infections and Their Managment. London: Arnold, 2003, s. 62-75.
14.    MADDEN, B.P.: Lung transplantation. Cystic Fibrosis. 2nd ed. London: Arnold, 2000, s. 361-373.
15.    MESHERY, G., de SOYZA, A., NICHOLSON, A.: Outcomes of lung transplantation for cystic fibrosis in a large UK cohort. Thorax, 63, 2008, 8, s. 725-731.
16.    ORENS, J.B., ESTENNE, M., ARCASOY, S.: International Guidelines for the Selection of Lung Transplant Candidates: 2006 Update – A Consensus Report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation.
J Heart Lung Transplant, 25, 2006, č. 7, s. 745-755.
17.    ROSENBLATT, R.L.: Lung Transplantation in Cystic Fibrosis. Resp Care, 54, 2009, č. 6, s 777-786.
18.    SNELL, G., KLEPETKO, W.: Perioperative lung transplant management. Eur Resp Monograph 26, 2003, č. 8, s. 130-140.
19.    STEWART, S., FISHBEIN, M.C., SNELL, G.I.: Revision of the 1996 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnostics of lung rejection. J Heart Lung Transplant, 26, 2007, č. 12, s. 1229-1242.
20.    VERMEULEN, K.M., ERASMUS, M.E.: Improved quality of life after lung transplantation in individuals with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonol, 37, 2004, č. 5, s. 419-26.
21.    ZAMORA, M.R.: Controversies in lung transplantation: management of cytomegalovirus infections. J Heart Lung Transplant, 21, 2002, č. 8, s. 841-849.