Stroncio-ranelát v liečbe osteoporózy
Strontium ranelate in the osteoporosis treatment
Pavol MASARYK, Alexandra LETKOVSKÁ, Jozef ROVENSKÝ
(Z Národného ústav reumatických chorôb, Piešťany, riaditeľ prof. MUDr. J. Rovenský, DrSc., FRCP)
Súhrn
Autori prezentujú súhrn poznatkov o účinkoch stroncio-ranelát u (SrR) na kostný metabolizmus. Stroncio-ranelát sa vyznačuje unikátnym duálnym efektom – jednak stimuluje kostnú formáciu, jednak inhibuje kostnú resorpciu. To má za následok kontinuálny vzostup kostnej hmoty, zlepšenie biomechanických vlastností a zníženie rizika zlomenín nielen stavcov, ale aj periférnych zlomenín vrátane zlomenín krčka stehennej kosti. Potvrdzujú to už 10-ročné skúsenosti s týmto preparátom. Stroncio-ranelát tiež vykazuje aj dobrú toleranciu a adherenciu liečby. Je preto štandartným liekom prvej voľby v liečbe postmenopauzovej osteoporózy.
Kľúčové slová: stroncio-ranelát – osteoporóza – zlomenina – krček stehennej kosti.
Lek Obz, 60, 2011, č. 6, s. 250-253.
Summary
Authors present review of effects of strontium ranelate (SrR) on bone metabolism. They highlight unique dual effect – stimulation of bone formation and inhibition of bone resorption. This results in continual increase of bone mass, improvement of biomechanical properties of bone strength and decrease of vertebral and peripheral fractures, including hip. These data are confirmed by the 10 years of experience. SrR expresses good tolerance and treatment adherence. It is a standard drug of first choice for treatment of postmenopausal osteoporosis.
Key words: strontium ranelate, osteoporosis, hip fracture
Lek Obz, 60, 2011, č. 6, s. 250-253.
Osteoporóza sa právom považuje za jeden z najnaliehavejších problémov súčasného zdravotníctva a to jednak pre vysokú prevalenciu (každá tretia žena a každý siedmy muž nad 50 rokov), ale aj pre vysokú mortalitu (cca 20 % po zlomenine krčka femuru) a výrazné zhoršenie kvality života. V liečbe máme dnes už k dispozícii širokú paletu možností: inhibítory kostnej resorpcie (bisfosfonáty, SERMy, kalcitoníny, detosumab), stimulátory kostnej formácie – osteoanaboliká (teriparatid, parathormón) a tretiu, unikátnu skupinu predstavuje stroncio-ranelát (SrR). Duálny efekt sa vyznačuje súčasnou inhibíciou osteoresorpcie a stimuláciou osteoformácie (tab. 1). Stroncio-ranelát je u nás k dispozícii už niekoľko rokov a skúsenosti z každodennej praxe vykazujú veľmi dobré výsledky (11). V článku chceme zhrnúť najdôležitejšie údaje o účinnosti SrR v liečbe osteoporózy.
Tabuľka 1. Vplyv vybraných liekov na kostný metabolizmus
Table 1. Effect of selected drugs on bone metabolism
Kostná formácia Kostná resorpcia
Bisfosfonáty â â
SERMy â â
Kalcitoníny â â
Denosumab â â
Parathormón á á
Stroncio-ranelát á â
Stroncium ako liečivo
Stroncio-ranelát je látka zložená z organickej časti (kyslina ranelová) a dvoch atómov stabilného nerádioaktívneho stroncia. Chemicky ide o 5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy4-cyano-3-tiofenacetát distroncium. Stroncio-ranelát bol vybraný spomedzi 20 iných solí pre jeho vynikajúcu biodostupnosť, výbornú gastrointestinálnu toleranciu a vysoký pomer stroncia a organickej zložky (v porovnaní s napr. laktátom alebo glukonátom). Obsah stroncia v tejto soli je 34,1 % a relatívna molekulová hmotnosť je 513,49 (obr. 1). Podstatu jeho účinku na kostné tkanivo sa doteraz nepodarilo dostatočne objasniť. Duálny účinok potvrdzujú priamo viaceré štúdie na tkanivových kultúrach osteoblastov aj osteoklastov a nepriamo štúdie zamerané na systémové markery kostnej resorpcie a kostnej formácie (3, 7)
(obr. 2).
Obrázok 1. Štruktúrny vzorec stroncio-ranelátu
Figure 1. Structure formula of strontium ranelate
Podávanie stroncia signifikantne zlepšuje kvalitu kostného tkaniva, ako sa to zistilo v histomorfometrickej štúdii (6). Pozitívne zmeny kostného tkaniva sa pritom dejú pri nezmenenej aktivačnej frekvencii, t.j. nezmenenom (rozumej fyziologickom) kostnom obrate (1) (obr. 3).
Obrázok 3. Efekt stroncio-ranelátu na vybrané parametre kvality kosti (podľa 6). SMI – index štrukturálneho modelu
Figure 3. Effect of strontium ranelate on selected parameters of bone quality
Účinky stroncio-ranelátu v liečbe osteoporózy
Efekt stroncia na riziko zlomenín sa študoval v dvoch štúdiách fázy III: SOTI a TROPOS. Obe štúdie boli multinacionálne, randomizované, dvojito zaslepené a placebom kontrolované v dvomi paralelnými skupinami (2 g stroncio-ranelátu a placebo). Zahŕňali 75 klinických centier v 12 krajinách v Európe a v Austrálii.
Štúdia SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) mala za cieľ študovať efekt stroncia na incidenciu novovzniklých zlomenín stavcov (hodnotených semikvantitatívne). Sem boli zaradené ženy (n = 1649) s nízkou kostnou denzitou (T-skóre menej ako -2,5), ktoré prekonali aspoň jednu zlomeninu stavca. Podávanie 2 g stroncio-ranelátu znamenalo 49% redukciu relatívneho rizika novej zlomeniny stavca po prvom roku podávania a 41% redukciu po 3 rokoch podávania. Redukcia rizika klinicky symptomatickej zlomeniny bola 52 % a 38 % po prvom a treťom roku podávania. Kostná alkalická fosfatáza sa signifikantne zvyšovala, C-terminálny telopeptid kolagénu I (CTx) klesal (obr. 2). Kostná denzita lumbálnej chrbtice, krčka a celej koxy vzrástla po 36 mesiacoch o 14,4 %, 8,3 % a 9,8 %. Podávanie stroncia sa dobre tolerovalo a viedlo tiež k signifikantnému zlepšeniu kvality života, meranom dotazníkom QUALIOST (8, 9).
Štúdia TROPOS (TReatment Of Peripheral OSsteoporosis) bola zameraná na nevertebrálne zlomeniny. Sem boli zaradené ženy s nízkou kostnou denzitou krčka femuru (T-skóre menej ako -2,5), ktoré mali viac ako 74 rokov alebo tie vo veku 70 – 74 rokov s aspoň jedným rizikovým faktorom (prítomnosť osteoporotickej zlomeniny, pobyt v ústave, anamnéza zlomeniny krčka u matky a pod.). Spolu bolo randomizovaných 5091 žien. Podávanie 2 g stroncio-ranelátu po 3 rokoch znížilo o 16 % riziko všetkých nových nevertebrálnych zlomenín (RR = 0,84, p = 0,05) a o 19 % najzávažnejších zlomenín (kŕček stehennej kosti, predlaktie, panva, rebrá, sternum, humerus). Zníženie rizika zlomenín krčka o 36 % sa pozorovalo v skupine vysokorizikových žien (vek nad 74 rokov a T-skóre < -3) (obr. 4). Pozoroval sa tiež signifikantný vzostup kostnej denzity proximálneho femuru (krčok: +8,2 %, total: +9,8 %). Výskyt najčastejších vedľajších účinkov bol: nauzea 7,2 %, hnačky 6,5 %, bolesť hlavy 3,4 %, dermatitída 5,5 %, gastritída 2,3 %. Tieto účinky sa vyskytovali hlavne počas prvých 3 mesiacoch a signifikantne sa nelíšili od placebovej skupiny (12).
Obrázok 4. Pokles rizika jednotlivých typov zlomenín pri liečbe stroncio-ranelátom (podľa 9)
Figure 4. Risk reduction of selected types of fracture after strontium ranelate treatment
Subanalýzou poolovaných údajov oboch štúdií sa dokázalo, že účinok SrR je konzistentný bez ohľadu na vek pacientok, počet prevalentných vertebrálnych zlomenín na začiatku liečby, na rodinnú anamnézu osteoporózy, BMI, fajčenie či stav kostného obratu (4, 18). Stroncio-ranelát znižuje riziko zlomeniny aj u pacientok osteopéniou, ale aj u starých žien nad 80 rokov (19). Je účinnejší v porovnaní s alendronátom u mužov s diagnostikovanou osteoporózou (14). Stroncio-ranelát sa ukázal účinným aj u pacientov s osteoporózou indukovanou kortikoidmi (15).
Obe štúdie, SOTI aj TROPOS, ďalej pokračovali a sledoval sa dlhodobý efekt podávania lieku. Obsah stroncia v kosti pri kontinuálnej aplikácii dosahuje plató po 3 rokoch a po ďalšom podávaní sa jeho obsah už významne nezvyšuje. To je jednak dôkazom prirodzenej výmeny stronciových atómov na kryštáloch hydroxyapatitu a jednak dôkaz skutočnosti, že zvyšovanie kostnej minerálne denzity nie je len v dôsledku prítomnosti samotného stroncia v kosti, ale jeho vplyvom na kostný metabolizmus (2). Po vysadení liečby nedochádza k akumulácii stroncia v kostnom tkanive (10).
V roku 2010 boli publikované výsledky 10-ročného sledovania účinnosti stroncio-ranelátu. Dvestotridsaťtri pacientok zo SOTI a TROPOS ukončilo ďalšie pokračovanie štúdie, teda 10 rokov liečby. Kostná denzita v chrbtici kontinuálne narastala (celkovo o 34,5 %), v oblasti femuru bol nárast v 7. roku celkovo 10,7 % (kŕčok) a 11,7 % (total), po tomto čase už zostávala stabilná (obr. 5). Kumulatívny výskyt vertebrálnych a nevertebrálnych zlomenín do 5. roku a po 5. roku (18,5 % a 12,9 % oproti 20,6 % a 13,7 %) sa štatisticky nelíšil, napriek teoretickému predpokladu zvýšenia rizika zlomenín so stúpajúcim vekom (13). Kontinuálny vzostup kostnej denzity aj po 10 rokoch a pretrvávajúca redukcia rizika vertebtrálnych aj nevertebrálnych zlomenín svedčí o výraznej dlhodobej účinnosti stroncio-ranelátu.
Obrázok 5. Vzostup kostnej minerálnej denzity (v %) pri liečbe stroncio-ranelátom počas 10 rokov (podľa 13)
Figure 5. Increase od kostnej minerálnej denzity (in %) after 10 years of strontium ranelate treatment
Porovnanie stroncio-ranelátu s bisfosfonátmi
Bisfosfonáty sú v súčasnosti najčastejšie predpisované lieky v liečbe osteoporózy. Publikovalo sa niekoľko porovnávacích štúdií, ktoré vyznievajú veľmi priaznivo pre stroncio-ranelát. Meranie štruktúrnych parametrov kostného tkaniva jednak pomocou kostnej histomorfometrie, ako aj pomocou HR-QCT (tzv. virtuálna biopsia) vykazovalo výraznejší efekt SrR v porovnaní s alendronátom (obr. 6) (5, 17).
Obrázok 6. Efekt podávania stroncio-ranelátu a alendronátu na kortikálnu hrúbku (podľa 17)
Figure 6. Effect of strontium ranelate and alendronate therapy on cortical thickness
V liekových štúdiách sa zvykne pri porovnávaní testovaného lieku oproti placebu používať parameter redukcie relatívneho rizika, v ostatnom čase sa však zdá, že redukcia absolútneho rizika (ARR) a od neho odvodeného parametra – NNT (number needed to treat, nutný počet liečených pacientov na zabránenie danej udalosti) môže byť v istých situáciách (hľadisko farmakoekonomiky) vhodnejším parametrom. Čím je ARR vyššia, tým je liečba efektívnejšia. Ako sa zistilo v štúdii Ringeho a spoluprac., SrR vykazuje 2- až 3-násobne vyššie zníženie ARR, a teda aj efektivitu liečby v porovnaní s inými preparátmi (obr. 7). Treba však dodať, že tu nešlo o priame porovnanie „head to head“, ale o údaje z klinických štúdií s rôznym dizajnom (16).
Obrázok 7. Absolútny pokles rizika vertebrálnych fraktúr (%) po rôznych liekoch (podľa 16)
Figure 7. Absolute risk reduction of vertebral fractures (%) after different drugs
Záver
Možno konštatovať, že stroncio-ranelát sa stal štandardným liekom prvej voľby v liečbe postmenopauzovej osteoporózy. Ideálnym spôsobom ovplyvňuje kostnú resorpciu a kostnú formáciu, znižuje riziko zlomenín stavcov, krčka stehennej kosti aj ostatných periférnych zlomenín a vyznačuje sa veľmi dobrou toleranciou.
Literatúra
1. ARLOT, M.E., DELMAS, P., BURT-PICHAT, B., ROUX, J.P., PORTERO, N., MEUNIER, P.J.: The effects of strontium ranelate on bone remodeling and bone safety assessed by histomorphometry in patients with postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res, 20, 2005, Suppl. 1, s. S22.
2. BOIVIN, G., MEUNIER, P.J.: After three years of treatment with strontium ranelate 2 g per day bone strontium content reaches a plateau. Osteoporosis Int, 18, 2007, Suppl. 1, s. S126.
3. CANALIS, E., HOTT, M., DELOFFRE, P., TSOUDEROS, Y., MARIE, P.J.: The divalent strontium salt S12811 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone, 18, 1996, s. 517-523.
4. COLLETTE, J., REGINSTER, J.Y., BRUYERE, O., ROUX, C., LORENC, R., FELSENBERG, D., SPECTOR, T.D.: Strontium ranelate decreases vertebral fracture risk whatever the level of pretreatment bone turnover markers. Osteoporosis Int, 18, 2007, Suppl.1, s. S127-S128.
5. CHAVASSIEUX, P., BRIXEN, K., ZERBINI, C., PEREIRA, R., de la PEŇA, P., VALTER, I., HALA, T., NOVOSAD, P., ZANCHETTA, J., MAN, Z.M., STE-MARIE, L.G., MEUNIER, P.J., CHAPURLAT, R.: Bone formation is significant created in women on strontium ranelate than in those on alendronate after 6 and 12 months of treatment: histomorphometric analysis from a large randomized controlled trial. Osteoporosis Int, 22, 2011, Suppl. 1, s. OC16.
6. JIANG, Y., ZHAO, J.J., GENANT, H.K.: Effects of strontium ranelate on 3D cortical and trabecular microstructure in postmenopausal osteoporosis in multicenter, double-blind, and placebo studies. Osteoporosis Int, 17, 2006, Suppl. 2, s. OC40.
7. MARIE, P.J., AMMANN, P., BOIVIN, G., REY, C.: Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int, 69, 2001, s. 121-129.
8. MEUNIER, P.J., ROUX, C., ORTOLANI, S.: Strontium ranelate reduces the vertebral fracture risk in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int, 13, 2002, s. O45.
9. MEUNIER, P.J., ROUX, C., SEEMAN, E., ORTOLANI, S., BADURSKI, J., SPECTOR, T.D., CANNATA, J., BALOGH, A., LEMMEL, E.M., PORS-NIELSEN, S., RIZZOLI, R., GENANT, H., REGINSTER, J.Y.: The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenooausal osteoporosis. N Engl J Med, 350, 2004, s. 459-468.
10. ORTOLANI, S., DIAZ-CURIEL, M.: Strontium ranelate: changes in BMD and bone markers one year after treatment discontinuation. Osteoporosis Int, 18, 2007, Suppl. 1, s. S25.
11. PAYER, J., VAŇUGA, P., TOMKOVÁ, S., KILLINGER, Z., JACKULIAK, P.: Treatment of the postmenopausal osteoporosis by strontium ranelate in every day practice- DUAL study. Osteoporosis Int, 21, 2010, Suppl. 1, s. P547.
12. REGINSTER, J.Y., SEEMAN, E., de VERNEJOUL, M.C., ADAMI, S., COMPSTON, J., PHENEKOS, C., DEVOGELAER, J.P., CURIEL, M.D., SAWICKI, A., GOEMAERE, S., SORENSEN, O.H., FELSENBERG, D., MEUNIER, P.J.: Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Periferal Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab, 90, 2005, č. 5, s. 2816-2822.
13. REGINSTER, J.Y., KAUFMAN, J.M., GOEMERE, S., BENHAMOU, C.L., BALOGH, A., ALBANESE, C., BADURSKI, J., ROUX, C.: Long-term treatment of postmenopausal osteoporotic women with strontium ranelate: results at 10 years. Osteoporosis Int, 21, 2010, Suppl. 5, s. OC4.
14. RINGE, J.D., DORST, A., FABER, H., FARAHMAND, P.: Treatment of osteoporosis in men with strontium ranelate: A observational, controlled study versus risedronate. Osteoporosis Int, 20, 2009, Suppl. 1, s. S72.
15. RINGE, J., DORST, A., FARAHMAND, P.: Treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with strontium ranelate: Results of prospective controlled trial in 152 patients. Osteoporosis Int, 19, 2008, Suppl. 1, s. S13.
16. RINGE, J.D., DOHERTY, J.G.: Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment efficacy by number need to treat. Rheumatol Int, 30, 2010, č. 7, s. 863-869.
17. RIZZOLI, R., FELSENBERG, D., LAROCHE, M., KRIEG, M.A., FRIELING, I., THOMAS, T., CHAPURLAT, R.: Beneficial effects of strontium ranelate compared to alendronate on bone microstructure – a 2-year study. Osteoporosis Int, 21, 2010, Suppl. 1, s. P107.
18. ROUX, C., REGINSTER, J.Y., FECHTENBAUM, J., KOLTA, S., SAWICKI, A., TULASSAY, Z., LUISETTO, G., PADRINO, J.M., DOYLE, D., PRINCE, R., FARDELLONE, P., SORENSEN, O.H., MEUNIER, P.J.: Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors. J Bone Miner Res, 21, 2006, s. 536-542.
19. SEEMAN, E., DEVOGELAER, J P., LORENC, R., SPECTOR, T., BRIXEN, K., BALOGH, A., STICKI, G., REGINSTER, J.Y.: Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fracture in patients with osteopenia. J Bone Miner Res, 23, 2008, č. 3, s. 433-438.
