Nové poznatky o rezistencii mikróbov na cefalosporíny, na imipeném a meropeném. Nové prenosné enzýmy ESBL a karbapenemázy
Newest data and information about transferable microbial resistance to cephalosporins, imipenem and meropenem. New enzymes ESBL and carbapenemases
Jana Blahová, Marta Babálová, Kvetoslava Králiková, Vladimír Krčméry, sen.
(Zo Subkatedry chemoterapie Slovenskej zdravotníckej univerzity v Bratislave, vedúci prof. MUDr. V. Krčméry, DrSc.)
SÚHRN
Za krátku dobu niekoľkých minulých rokov sme sa stali svedkami rýchleho a veľmi prekvapujúceho rozvoja celosvetového výskytu nozokomiálnych kmeňov gramnegatívnych baktérií rezistentných na betalaktámové antibiotiká vrátane cefalosporínov 3. a 4. generácie a na rezervné, dosiaľ veľmi účinné karbapenémové antibiotiká – imipeném a meropeném. Zmenili sa a značne rozšírili najmä kmene gramnegatívnych baktérií obdarených schopnosťou produkovať početné nové, celkom nečakané typy enzýmov inaktivujúcich uvedené druhy či triedy antibiotík. Podávame preto prehľad najnovších zistení o týchto skupinách enzýmov produkovaných niektorými gramnegatívnymi baktériami: ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamases) – enzýmy prenášajúce rezistenciu na penicilíny a cefalosporíny vyšších generácií, KPC (Klebsiella Pneumoniae Carbapenemases) – enzýmy inaktivujúce imipeném a meropeném OXA-enzýmy – oxacilinázy, štiepiace imipeném a meropeném a NDC – najnovšie enzýmy New Delhi Carbapenemases s exotickým označením kontinentu ich prvej detekcie.
Kľúčové slová: rezistencia na antibiotiká – enzýmy s rozšíreným spektrom (ESBL) – oxacilinázy – enzýmy New Delhi.
Lek Obz, 60, 2011, č. 7/8, s. 310 – 314.
SUMMARY
In a relative short period of about two decades dramatic change was recorded in the global occurrence of nosocomial strains of gramnegative bacteria resistant to newest generations of 3rd and 4th generation cephalosporins and to the reserve and still very effective carbapenem antibiotics – impenem and meropenem. New variants of gramnegative bacteria emerged which produce quite new and unexpected types of enzymes which inactivate these antibiotics. We review here some data concerning following enzymes and their variants which are newly produced by gramnegative bacteria: ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamases), KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemases), OXA (enzymes which can inactivate imipenem and meropenem), NDC (New Delhi Carbapenemases).
Key words: Resistance to antibiotics – extended-spectrum lactamases (ESBL) – oxacillinases – New Delhi enzymes.
Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 310-314.
Úvod
Cefalosporíny, patriace do skupiny tzv. vyšších generácií, ako aj karbapenémy boli až do 80. rokov minulého storočia dôležitými a početnými členmi skupiny tzv. rezervných antibiotík. Transferabilnosť génov kódujúcich rezistenciu na cefalosporíny, meropeném a imipeném však postupne ohrozuje ich účinnosť na mikróby prejavujúce čoraz častejšie multirezistenciu aj na tieto dôležité a zatiaľ nenahraditeľné antibiotiká. Kritická situácia v prenosnej rezistencii na uvedené antibiotiká začína nadobúdať najmä v prvej dekáde tohto storočia hrozivý obraz a medzinárodný až medzikontinentálny rozmer.
Podávame prehľad explozívneho vývoja nových typov prenosných baktériových enzýmov betalaktamáz s rozšíreným spektrom negatívnych účinkov na cefalosporíny (ESBL) a na nové triedy karbapenemáz, vyvolávajúcich rezistenciu mikróbov na imipeném a meropeném.
ESBL – Extended-Spectrum Beta-Lactamases
(„cefotaximázy“, CTX-M enzýmy a i.)
Ako ESBL sa označujú betalaktamázy schopné inaktivovať aj cefalosporíny 3. a 4. generácie (cefotaxim, ceftazidim a i.). Tieto cefalosporíny boli vyvinuté
v 70. rokoch minulého storočia, v období, keď cefalosporíny 1. a 2. generácie začali celosvetovo strácať účinnosť. Tieto oxo-imino-cefalosporíny boli účinné aj na baktérie už rezistentné na cefuroxim, alebo cefazolín. Avšak v roku 1983 sme ako prví zistili výskyt rezistencie – a to rezistencie prenosnej u kmeňov Klebsiella pneumoniae a Serratia marcescens produkujúcich ESBL, izolovaných od pacientov univerzitných kliník vo Frankfurte (9). Odvtedy sa definovali ďalšie skupiny ESBL. Patria medzi ne betalaktamázy TEM, SHV, OXA a najmä enzýmy skupiny CTX-M (1, 22).
Betalaktamázy ESBL typu CTX-M celkom zmenili epidemiológiu výskytu enzýmov ESBL, pretože ich šírenie nie je obmedzené na zdravotnícke zariadenia, ale často sa šíria aj v komunite, medzi ambulantnými pacientmi. Kmene E. coli, produkujúce prenosné gény enzýmov CTX-M, sú nezriedka súčasne rezistentné na fluorochinolóny. Kmene produkujúce CTX-M majú mnohé podobné vlastnosti multirezistencie ako kmene meticilínorezistentných stafylokokov (MRSA). Vyskytujú sa nielen u rizikových („kompromitovaných“) pacientov, ale nachádzajú sa aj u pacientov, ktorí predtým nedostávali antibiotiká. Ich výskyt sa už neobmedzuje na „clinical settings“ – na zdravotnícke zariadenia.
Počet betalaktamáz ESBL typu CTX-M narastá na celom svete (22). Prevalencia výskytu CTX-M - enzýmov medzi kmeňmi produkujúcimi ESBL sa zvýšila v USA medzi rokmi 2002 až 2006 z 25 % na 70 % a prevažuje u nich produkcia enzýmu CTX-M15. Výskyt kmeňov enterobaktérií produkujúcich ESBL, najmä CTX-M15, a spôsobujúcich nozokomiálne infekcie narastá celosvetovo najmä za ostatných 10 rokov (3, 10, 19). CTX-M-14 sa najčastejšie vyskytujú u E. coli v Španielsku a Číne, zatiaľ čo CTX-M-15 v USA, Kanade a európskych krajinách. Až 90 % producentov ESBL v Japonsku produkuje CTX-M (5, 6, 20, 23).
V 90. rokoch sa v Belgicku najčastejšie vyskytovali ESBL typu TM-24 a SHV-4, ktoré sa šírili aj v ďalších krajinách. V súčasnosti sa často vyskytujú kmene s génmi blaCTX-M-9 a blaCTX-M-2 a najnovšie s blaCTX-M 15, a to nielen u E. coli, ale aj u Klebsiella pneumoniae a Enterobacter spp. To svedčí o ich spoločnom rozšírení sa transferom medzi enterobaktériami. Produkcia CTX-M15 je často spojená s rezistenciou na fluorochinolóny a na ko-trimoxazol – liečivá, často užívané aj v ambulantnej praxi.
KPC-enzýmy
(Klebsiella pneumoniae Carbapenemases)
Karbapenémové antibiotiká sa v súčasnosti čoraz viac užívajú pri liečbe závažných nozokomiálnych infekcií, najmä ak ich pôvodcami sú baktérie produkujúce ESBL. Transferabilné gény rezistencie – karbapenemázy sa v súčasnosti značne rozšírili nielen počtom, ale aj štruktúrou a enzýmovými vlastnosťami (4). Zaraďujú sa do troch molekulových tried, A, B a D (18).
Do triedy A patrí predovšetkým KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase). Do triedy B náležia metalo-laktamázy – MBL, napr. enzýmy IMP a VIM, ktoré sú najrozšírenejšie a najviac ďalej klasifikované. Do triedy D patria tzv. oxacilinázy – karbapenemázy typu OXA, ktoré sa nachádzajú najmä v kmeňoch Pseudomonas aeruginosa alebo Acinetobacter, s výnimkou enzýmu OXA 48, ktorý sa dosiaľ vyskytoval len pri enterobaktériách (18). V nemocnici v Hongkongu sa v r. 2009 zistilo, že medzi 18 kmeňmi enterobaktérií, ktoré boli rezistentné na karbapenémy, 4 kmene produkovali karbapenemázy (4). V kmeňoch Citrobacter freundii a Klebsiella pneumoniae sa identifikovala metalo-laktamáza IMP 4. Kmene C. freundii produkovali súčasne aj enzým ESBL, CTX-M9. Jeden kmeň E. coli produkoval nedávno objavenú New Delhi blaNDM-1. NDM 1 - pozitívne kmene E. coli boli rezistentné aj na aminoglykozidy.
Metalo-betalaktamáza IMP-4 sa od roku 2001 rozšírila z Hongkongu do celej Číny a je spojená s ďalšími integrónmi a konjugatívnymi plazmidmi. Kmene E. coli produkujúce NDM sa šíria najmä cestovaním pacientov. „Travel-related“ NDM 1 E. coli sa našiel u pacienta predtým hospitalizovaného v Indii (4).
„Nové“ karbapenemázy – „New Delhi metalo-laktamázy NDM“ sa nedávno zjavili aj v Nemecku (16, 21), najčastejšie u Klebsiella pneumoniae, E. coli alebo Acinetobacter spp., stávajú sa tak rezistentnými prakticky na všetky antibiotiká. Je to následok stúpajúceho užívania karbapenémových antibiotík v nemocniciach. Karbapenémové antibiotiká sa užívajú čoraz častejšie, pretože sa už značne rozšírili multirezistentné kmene produkujúce ESBL rezistentné na cefalosporíny vyšších generácií a rozširujúce túto rezistenciu transferom príslušných génov na R-plazmidoch. Často sa tieto kmene importujú zo zahraničia.
Karbapenémové oxacilinázy (OXA-enzýmy)
Betalaktamázy triedy D – OXA-laktamázy sú penicilinázy, ktoré pôvodne hydrolyzovali oxacilín a kloxacilín. Nie sú inhibované klavulanátom ani EDTA (17). Jedna z OXA-laktamáz, OXA 48, vykazuje zvlášť výraznú schopnosť hydrolyzovať karbapenémy (12). Najprv bola identifikovaná v Turecku, ale zakrátko sa našla v Európe a na Strednom východe (2). Rezistenciu na meropeném tu často spôsobujú gény blaOXA 23, blaOXA 48 alebo blaOXA 58. Kmene s blaOXA-23 sa prvý raz zjavili roku 2007 a nahradzujú kmene s pôvodnými génmi blaOXA 58. Tieto sú lokalizované na plazmidoch, zatiaľ čo gény blaOXA-23 môžu byť na plazmidoch i chromozómoch (7, 8).
Mocquet a spoluprac. (12) charakterizujú gén blaOXA48, kódovaný na prenosnom plazmide v multirezistentných kmeňoch enterobaktérií, ktoré sa vyskytli v nemocniciach a v komunite v Dakare. Za jeden rok (2008-2009) izolovali 11 kmeňov Klebsiella pneumoniae a E. coli rezistentných na imipeném, 9 z nich produkovalo aj ESBL a bolo rezistentných aj na ďalšie antibiotiká. Pacienti umierali rýchlo, skôr ako boli k dispozícii výsledky testov citlivosti na antibiotiká a pri prijatí do nemocnice dostávali len „empirickú liečbu“ Augmentinom. E-testy (AB Biodisk, Solna, Švédsko) zistili, že dva kmene boli rezistentné na imipeném. Vykonali sa testy PCR na skríning karbapeném-hydrolyzujúcich betalaktamáz (blaVIM, blaIMP, blaKPC, blaOXA), na plazmidové prenosné ESBL blaCTX-M, blaTEM a na gény rezistencie na aminoglykozidy aac(6´)-Ib a na fluorochinolóny (qnr A, B a S). Gény blaOXA 48, blaCTX-M a aac(6´)-Ib boli charakterizované priamym sekvenovaním produktov PCR. Gén blaOXA-48 bol prítomný vo všetkých 11 skúmaných kmeňoch, gény blaVIM, blaIMP a blaKPC sa nenašli v žiadnom kmeni, gény qnr sa našli vo všetkých 7 kmeňoch rezistentných na fluorochinolóny. Deväť kmeňov rezistentných na cefalosporíny malo gén blaCTX-M.
Gén blaOXA-48 bol lokalizovaný na konjugabilnom plazmide s veľkosťou 70 kb, a to ako časť transpozónu majúceho na obidvoch koncoch inserčné sekvencie IS 1999. Zistilo sa, že ten istý plazmid sa rozšíril v Afrike a na Blízkom východe. Keďže úroveň rezistencie na imipeném je pri týchto kmeňoch nízka, pri laboratórnej diagnostike môže ľahko uniknúť pozornosti.
Metalo-betalaktamázy „New Delhi“
Narastajúci počet nozokomiálnych baktériových kmeňov rezistentných na rezervné karbapenémové antibiotiká – imipeném, meropeném alebo ertapeném, dosiaľ dobre účinné antibiotiká na multirezistentné gramnegatívne baktérie, sa stáva vážnym celosvetovým problémom. Táto rezistencia býva často spojená s génmi pre rezistenciu na ďalšie antibiotiká. Tak sa rozširuje a komplikuje obraz multirezistencie nozokomiálnych baktérií na mnohé ďalšie dosiaľ účinné antimikróbne látky. Ďalšia okolnosť – prenosnosť génov rezistencie na početné antibiotiká vrátane génov na karbapenémy často rýchlo mení dosiaľ ešte priaznivú situáciu v možnosti používať antibiotiká v klinickej praxi.
Betalaktamázy hydrolyzujúce karbapenémy – karbapenemázy prinášajú baktériovým bunkám rezistenciu aj na ostatné betalaktámové antibiotiká – penicilíny a cefalosporíny (15).
Kmene enterobaktérií produkujúce NDM 1 vykazujú rezistenciu takmer na všetky antibaktériové látky okrem polymyxínov, kolistínu alebo tigecyklínu (25). Vyskytujú sa zvlášť často u osôb, ktoré pricestovali z Indie alebo Pakistanu, najmä ak tam boli hospitalizovaní (25). Treba okamžite a celosvetovo sledovať a kontrolovať rozširovanie sa NDM 1, aby sme sa vyhli hroziacemu celosvetovému zdravotníckemu problému.
U Enterobacteriaceae prenosné gény na produkciu karbapenemáz patrili pôvodne do Amblerovej triedy penicilináz B – medzi tzv. metalo-laktamázy. Kofaktorom bol najčastejšie zinok a nazývali sa preto aj zinko-laktamázy. Boli to gény označované pôvodne v Japonsku ako imp alebo neskôr v Taliansku vo Verone ako vim.
Ako sme uviedli, zakrátko sa zjavili nové typy karbapenemáz u kmeňov K. pneumoniae – tzv. KPC (Klebsiella pneumoniae karbapenemázy) patriace do Amblerovej triedy A (tzv. serínové karbapenemázy, pôvodné typy penicilináz, majúce ako kofaktor serín).
Celkom nedávno sa však zjavila nová trieda enzýmov karbapenemáz, tzv. New Delhi metalolaktamázy (NDM1) u pacienta vo Švédsku, ktorý sa infikoval baktériami pochádzajúcimi z Indie (24), a v súčasnosti sa tieto kmene vyskytujú v mnohých oblastiach Indie a Pakistanu, ako aj v Anglicku a v USA. To rýchle a rozsiahle rozšírenie sa kmeňov produkujúcich NDM je priam neuveriteľné a je sprostredkované aj medzinárodným cestovaním pacientov – nositeľov mikróbov, majúcich uvedené gény („travel products“).
Gén pre betalaktamázu NDM-1 je na plazmide veľkosti 102 kilobáz (24). Kmene E. coli a K. pneumopniae nesú často okrem génu pre NDM 1 aj kazetu kódujúcu acetytransferázu aminoglykozidov aac(6´)-Ib. Plazmidy nesúce gén NDM 1 sa prenášajú transferom – konjugáciou do recipientných kmeňov. Kmene nesúce NDM 1 sú často rezistentné na všetky betalaktámy, na fluorochinolóny a aminoglykozidy a majú schopnosť rýchlo sa transferovať a šíriť do citlivých baktérií (24).
Enterobaktérie produkujúce ESBL sa stali vážnym problémom na celom svete, vrátane Indie a Pakistanu. Prakticky jediným antibiotikom účinným na kmene produkujúce ESBL boli karbapenémy. Preto sa ich používanie, najmä proti nozokomiálne významným baktériám, v poslednej dekáde minulého a v prvej dekáde tohto storočia značne rozšírilo. To viedlo aj k značnému rozšíreniu sa kmeňov baktérií produkujúcich rôzne typy karbapenemáz. Vznikali vždy nové typy prenosných plazmidových karbapenemáz produkujúcich najprv metalolaktamázy typu Imp- alebo Vim-enzýmov. Krátko na to vznikajú enzýmy KPC, oxacilinázy a najnovšie NDM-enzýmy. Enzým NDM sa zistil r. 2008 u švédskeho pacienta indického pôvodu (24). Odvtedy sa uverejňuje stále viac správ o jeho výskyte u pacientov nielen z Indie a Pakistanu, ale aj z Anglicka a ďalších zemí.
Od pacientov v nemocnici v Grazi (Rakúsko) sa v priebehu troch rokov (2007 – 2010) izolovalo 26 kmeňov Klebsiella pneumoniae produkujúcich karbapenemázy. Osem z nich niesli plazmid New Delhi Carbapenemase NDM-1. Prvý takýto kmeň sa objavil v novembri 2009 (25).
Enzým NDM-1 sa značne líši od ostatných metalo-betalaktamáz. Kmene produkujúce tento enzým vykazujú rezistenciu takmer na všetky antibiotiká a gény pre tento enzým (blaNDM 1) sa na plazmide prenášajú medzi rôznymi druhmi baktérií (14, 25).
Molekulovou príčinou rezistencie na karbapenémy je predovšetkým produkcia enzýmov karbapenemáz, schopných vyvolať rezistenciu prakticky na všetky betalaktámové antibiotiká – penicilíny, cefalosporíny a imipenemo-meropeném. Gény pre karbapenemázy sú veľmi často na tzv. R-plazmidoch, sú tu spojené s génmi rezistencie na ďalší počet antibiotík a sú rýchlo prenosné na dosiaľ citlivé kmene baktérií rôznych species.
Prvé karbapenemázy boli tzv. metalo-betalaktamázy (MBL) – IMP a VIM- enzýmy, objavené u Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter v Japonsku a Taliansku. Sú to metalo-betalaktamázy, pôvodne objavené skupinou S. Mitsuhashiho v Japonsku u Stenotrophomonas maltophilia, ktoré sa v 90. rokoch dvadsiateho storočia našli pretransferované do kmeňov Acinetobacter a Pseudomonas aeruginosa, v ktorých sa predtým nenachádzali. Podobné metalo-laktamázy (MBL), označované ako VIM-laktamázy sa zakrátko na to našli v Taliansku v nemocnici vo Verone skupinou prof. Cornaglia. Zakrátko na to sa zistili karbapenemázy KPC v kmeňoch K. pneumoniae.
Roku 2009 sa zjavili nové typy metalo-karbapenemáz na prenosných plazmidoch, tzv. NDM-enzýmy (New Delhi metallo-lactamases) (24). Sú často spojené na jednom plazmide s génmi pre ESBL, napríklad pre enzým CTX M45. Skorá identifikácia týchto „problémových baktérií“, kde gény pre NDM-1 sú spojené s ESBL (napr. CTX M), s rezistenciou na fluorochinolóny a niekedy aj na aminoglykozidy, je nanajvýš dôležitá pre zavedenie prísnych preventívnych opatrení v zdravotníckych zariadeniach.
Mugnier aspoluprac. (13) uvádzajú, že v dvoch kmeňoch Acinetobacter sa našli oxacilinázy (OXA enzýmy), ktoré nie sú metalo-laktamázy, ale tzv. serínové karbapenemázy, takže sa nedajú identifikovať E-testom, použitím dvojprúžkového testu s imipenémom a EDTA (tzv. E-test firmy AB Biodisk, Solna, Švédsko).
Výskyt karbapenemáz v enterobaktériách i v nefermentujúcich gramnegatívnych baktériách podnecuje intenzívne hľadanie nových terapeutických alternatív. Uvádza sa, že derivát sisomycínu, ACHN 490, ktorý nie je inaktivovaný plazmidovými inaktivujúcimi enzýmami bol účinný na všetkých 62 karbapenémo-rezistentných kmeňoch so závažnou výnimkou producentov NDM 1, ktoré boli rezistentné (11).
Karbapenemázy sa pôvodne začali vyskytovať v enterobaktériách len veľmi zriedka, ale v súčasnosti sa pôsobením transferu génov značne rozširujú. Narastá aj ich rozmanitosť. Sú to enzýmy patriace do tried betalaktamáz A (KPC), B (IMP, VIM a NDM – sú to metalo-laktamázy) a D (OXA-enzýmy). Už majú nielen regionálny charakter. Kmene Klebsiella pneumoniae s KPC sa rozšírili najmä v USA, Izraeli a Grécku (často ide o jediný „sekvenčný typ“ ST-258). K. pneumoniae s VIM-metaloenzýmom sa rozširujú najmä v Grécku. Hnacou silou je tu transfer – šírenie sa na R-plazmidoch do nových rezistentných mikróbov. Ďalší metaloenzým, NDM 1 sa šíri medzi enterobaktériami najmä v Indii a Pakistane s importom do Európy a USA. K. pneumoniae s karbapenemázou OXA 48 sa rozširuje v Turecku, na Blízkom východe a v Anglicku. Kmene produkujúce karbapenemázy sú zvyčajne rezistentné na početné antibiotiká, ale bývajú citlivé na kolistín a aminoglykozidy.
Záver
Za minulé dve desaťročia sme svedkami vzniku nových druhov prenosných génov rezistencie baktérií na vyššie generácie cefalosporínov, ale najmä na také rezervné antibiotiká, ako sú karbapenémy, teda imipeném, meropeném alebo ertapeném. Nové generácie ESBL a nové druhy karbapenemáz sa šíria medzi kontinentmi a medzi hospitalizovanými a ambulantnými pacientmi so stále zvyšujúcou sa intenzitou a variabilnosťou. To nás nabáda striktne a bez medzier indikovať a racionálne aplikovať z palety dostupných antibiotík tie, ktoré sú ešte k dispozícii na preventívnu a liečebnú starostlivosť o pacienta.
Literatúra
1. Anderson, E.S., Datta, N.: Resistance to penicillins and its transfer in Enterobacteria. Lancet, 191, 1965, s. 407-409.
2. CarrEre, A., Poirel, L., Ilmaz M.: Emerging spread of OXA-48 encoding plasmids from Turkey and beyond. Antimicrob Agents Chemother, 54, 2010, s. 1369-1373.
3. Castonheira, M.: Rapid emergence of bla-CTX-M among Enterobacteria in US medical centers (MYSTIC Program). Microb Drug Resist, 14, 2008, s. 211-216.
4. Chen, Y., TUNG, V., CHeung, K.M.: Carbapenemases in Enterobacteria- Hong Kong, China. Emerg Infect Dis, 17, 2011, s. 132-134.
5. Chong, Y., Yakewski, H., Ito, Y.: Clinical and molecular epidemiology of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae. Eur J Microbiol, 30, 2011, s. 83-87.
6. Colyne, T.I.M., Bacquers, F., Canton, R.: Increasing prevalence of ESBL producing Enterobacteriaceae. Euro Surveillance, 13, 2008, s. 1904.
7. D´AREZZO, S., Principe, L., Capone, A., Petrosillo, N., Petrucca, A., Visca, P.: Changing carbapenemase gene pattern in an epidemic multidrug resistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother, 66, 2011, s. 54-61.
8. Grosso, F., Carvalho, K.R., Quinteira, S., Ramos, A.: OXA-23 producing Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother, 66, 2011, s. 62-65.
9. Knothe, H., Shah, P., KrČméry, V., Mitsuhashi, S.: Transferable resistance to cefotaxime, cefamandole and cefuroxime in nosocomial Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection, 11, 1983, s. 315-318.
10. Lewis, J.S., Herrera, M., Wickers, B.: First report of the emergence of CTX-M-type ESBL as the predominant ESBL in the US. Antimicrob Agent Chemother, 51, 2007, s. 4015-4029.
11. Livermore, D.M., Mushtag, S., Warner, M.: Activity of amino-glycosides, including ACHN-490 against carbapenem resistant Enterobacteriaceae isolates. J Antimicrob Chemother, 66, 2011, s. 48-53.
12. Mocquet O., Bouchiat, C., Kinana, A.: Class D OXA-48 carbapenemase in multidrug resistant Enterobacteria in Senegal. Emerg Infect Dis, 17, 2011, s. 143-145.
13. Mugnier, P.D., Bindogna, K., Poirel, L., Nordman, P.: Diversity of plasmid-mediated carbapenem-hydrolyzing oxacillinases. J Antimicrob Chemother, 63, 2009, s. 1071-1077.
14. Muir, A., Weinbrenn, M.J.: New Delhi MBL – a cautionary tale. J Hospital Infect, 75, 2010, s. 239-240.
15. Mulvey, M.R., Grant, J.M., Planes, K.: New Delhi MBL in K. pneumoniae and E. coli in Canada. Emerg Infect Dis, 17, 2011, s. 103-106.
16. Pfeifer, Y.: NDM-1 carbapenemase-bildender E. coli und Acinetobacter in Deutschland, Hyg Medizin, 35, 2010 s. 320-328.
17. Poirel, L., Heritier, C., Tolun, V., Nordman, P.: Emergence of oxacillin mediated resistance to imipenem in K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 48, 2004, s. 15-22.
18. QUEENAN, A.M., Bush, K.: Carbapenemases. Clin Microbiol Rev, 20, 2007, s. 440-458.
19. Rodriguez-Villalobos, H., Bogaerts, P., Behrin, C., Bauraing, c., Deplano, A.: Trend in production of extended-spectrum beta-lactamases among Enterobacteriaceae of clinical interest. J Antimicrob Chemother, 66, 2011, s. 37-47.
20. Sjólund-Karlson, M., Howil, R., Krueger, A.: CTX-M-producing non-typhi Salmonella spp. isolated from humans in the USA. Emerg Infect Dis, 17, 2011, s. 97-102.
21. Wendt, C.: Nachweis von K. pneumoniae carbapenemase in einen deutschen Universitätskliniken. Hyg Medizin, 35, 2010, s. 21-25.
22. Wu, U.I., Wang, J.L., Chen, C.: Risk factors and outcomes of E. coli bacteremia caused by strains that produce CTX-M or non- CTX-M ESBL. Clin Microbiol Infect Dis, 30, 2011, s. 33-40.
23. Yan, J., Hsuch, P.R.: ESBL and plasmid-mediated AmpC enzymes among clinical E. coli and Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 50, 2006, s. 1841-1844.
24. Yong, D., Toleman, M., Griske, C.: Characterization of a new MBL gene bla NDM. Antimicrob Agents Chemother, 50, 2009, s. 5046-5054.
25. Zarfel, G., Hoenig, M., Leitner, G.: Emergence of New Dilhi MBL. Emerg Infect Dis, 17, 2011, s. 129-130.
