• Klinickopatologické aspekty genetických zmien v oligodendrogliových tumoroch mozgu
• Boris RYCHLÝ, Petr GROSSMANN, Štefan GALBAVÝ
• Lek Obz, 60, 2011, č. 4, s. 166 – 170.

Súhrn

Oligodendrogliómy sú primárne mozgové nádory patriace do skupiny difúznych gliómov. Na rozdiel od väčšiny ostatných gliómov sú relatívne chemosenzitívne. Napriek pokrokom v medicíne stále predstavujú smrteľnú chorobu, ktorá aj pri liečbe skôr alebo neskôr pravidelne recidivuje. Vývoj nových a účinnejších spôsobov terapie oligodendrogliómov je obmedzený naším poznaním etiopatogenetických mechanizmov, ktoré sa uplatňujú pri týchto nádoroch. V ostatných rokoch došlo k pokroku poznatkov o genetických zmenách v mozgových nádoroch. V rámci oligodendrogliových tumorov sa opísala alelická strata krátkeho ramienka 1. chromozómu a dlhého ramienka 19. chromozómu ako ich charakteristický genetický znak. Následne sa zistilo, že má prognostický význam a predikuje odpoveď na chemoterapiu. Túto genetickú zmenu je zároveň možné využiť ako diagnostický znak pri hraničných a problematických histopatologických nálezoch a tiež je možné korelovať ju s niektorými rádiodiagnostickými znakmi. Vyšetrenie statusu 1. a 19. chromozómu sa v súčasnosti už stalo diagnostickým štandardom oligodendrogliových tumorov.

Kľúčové slová: oligodendrogliové tumory – genetika – alelická strata na 1. a 19. chromozóme – klinicko-patologické aspekty.

• Clinicopathologic aspects of the genetic changes in ologodendroglioma cerebral tumours
• Boris RYCHLÝ, Petr GROSSMANN, Štefan GALBAVÝ
• Lek Obz, 60, 2011, č. 4, s. 166 – 170.

Summary

Oligodendrogliomas are primary brain tumors belonging to the diffuse glioma group. When compared to the most other gliomas they are relatively chemosensitive. Despite the progress in medicine they are still fatal, recurring invariably after therapy. The development of the new and more efficient treatment modalities is limited by insufficient knowledge on etiopathogenetic mechanisms of these tumors. During last years, however, new information about genetics of brain tumors appeared. Allelic losses of the short arm of the 1. chromosome and the long arm of the 19. chromosome were described as the characteristic genetic imprint of the oligodendroglial tumors. Subsequently it was found that it might have a prognostic importance and predictive impact on chemosensitivity. This may be also used as diagnostic marker in borderline and problematic histopathologic findings. In the present examination of the chromosome 1. and 19. became standard in the diagnosis of the oligodendroglial tumors.

Key words: oligodendroglial tumors, genetics, allelic loss on chromosome 1 and 19, clinicopathologic aspects.

Oligodendroglióm je definovaný podľa SZO ako tumor zložený predominantne z buniek morfologicky pripomínajúcich oligodendroglie. Pokroky v neurochirurgii, ktorá je primárnou modalitou liečby, umožnili resekovať aj tumory donedávna považované za neodstrániteľné (21). Napriek tomu sú oligodendrogliómy smrtelnou chorobou. Bližšie poznanie etiopatogenetických mechanizmov týchto tumorov poskytuje nádej na objavenie účinnejších spôsobov terapie. Poznatky v oblasti genetiky mozgových nádorov prechádzajú v ostatnom období búrlivým rozvojom. Alelová strata na 1. a 19. chromozóme (1p/19q LOH – loss of heterozygosity) bola opísaná ako genetický znak oligodendrogliómov. Postupne sa zistilo, že typizácia na základe genetických znakov by mohla  lepšie korelovať s biologickým správaním mozgových tumorov ako klasická histológia (16). Je možné, že v budúcnosti bude histologická klasifikácia nahradená alebo aspoň výrazne modifikovaná genetickou typizáciou. Takýto trend je možné už v súčasnosti pozorovať pri difúznych gliómoch s delením na 1p/19q intaktné a pozitívne. Zatiaľ čo v minulosti boli oligodendrogliové tumory pravdepodobne poddiagnostikované, v súčasnosti sú diagnostikované signifikantne častejšie. Tento posun nastal potom, ako sa zistila ich chemosenzitívnosť.

Cytogenetické znaky oligodendrogliómov

Skoré práce opisovali občasné chromozómové abnormality, ktoré ale neboli špecifické len pre oligodendrogliómy (22). Ako najčastejšia štruktúrna abnormalita sa zistila 1p/19q LOH (18). Zvýšený záujem o genetiku oligodendrogliómov sa zaznamenal, keď sa zistilo, že tumory s 1p/19q LOH vykazujú senzitívnosť na chemo- a rádioterapiu (1). Čo sa týka chemoterapie, ide o klasickú trojkombináciu chemoterapeutických látok: prokarbazín, lomustín a vinkristín (PCV), v ostatnom čase sa začal používať i temozolomid (8). Alelická strata 1p/19q je zachytená v 67 – 86 % prípadov oligodendrogliómov. Len zriedkavo sa zachytila v iných tumoroch: astrocytóme, oligoastrocytóme, ganglioglióme, centrálnom neurocytóme, extraventrikulovom neurocytóme (13). Strata krátkeho ramienka prvého chromozómu a celého dlhého ramienka 19. chromozómu je úzko spojená s oliodendrogliovým fenotypom (2, 24). Nie všetky oligodendrogliómy takúto genetickú zmenu majú. Asociácia 1p/19q LOH s oligodendrogliovou morfológiou je ale silná a prognosticky signifikantná, a to v nízko- aj vo vysokostupňových léziách. Zatiaľ sa nepodarilo identifikovať príslušný tumorsupresorový gén na chýbajúcich ramienkach 1. a 19. chromozómu. Pre 1p/19q LOH negatívne tumory nemôžeme vylúčiť malé delécie alebo bodové mutácie príslušného tumorsupresorového génu  alebo génov. Niektoré zmiešané gliómy vykazujú 1p/19q LOH, iné sú pre túto genetickú prestavbu negatívne. Na cytogenetickej a molekulovej úrovni pravdepodobne teda nie sú naozaj zmiešané tumory. Stará predstava, že oligoastrocytóm je kolízny tumor, teda asi nie je správna.

Nie je úplne jasné, či 1p/19q LOH predstavuje diagnostický znak pre oligodendrogliómy, alebo skôr ide o marker ich terapeutickej senzitívnosti (prípadne oboje), dokonca či 1p/19q LOH nevymedzuje samostatnú skupinu tumorov. Prospektívne sa zistilo, že klasická histológia, klinická prezentácia a 1p/19q LOH spolu úzko súvisia. Menšia časť oligodendrogliómov je 1p/19q LOH negatívnych. Tieto vykazujú zmeny na 7. a 10. chromozóme. Zatiaľ sa nezistilo, či sa tieto zmeny navzájom vylučujú. Tumory s intaktným 1p/19q častejšie vykazujú TP53 mutácie. Prestavba 1p/19q a TP53 sa, len s raritnými výnimkami, navzájom vylučujú.

Glioblastómy, ktoré sú revidované na základe dlhodobého prežívania po terapii, sú často retrospektívne prehodnotené na anaplastické oligodendrogliómy. Otázka, prečo oligodendrogliómy vykazujú väčšiu proliferačnú aktivitu a mitotický index ako astrocytómy rovnakého stupňa malignity a zároveň majú dlhšie prežívanie, sa môže byť vysvetliť tým, že apoptotický index je podstatne vyšší ako v astrocytómoch.

Mutácia génu TP53 je zriedkavá v nízkostupňových formách, vyskytuje sa asi v 20 % anaplastických tumorov. V anaplastických nádoroch sa tiež vyskytuje strata na 10. chromozóme. Status chromozómov 1p a 19q sa posudzoval rozličnými molekulovými metodikami: stratou heterozygozity, komparatívou genomickej hybridizácie, kvantitatívnou mikrosatelitovou analýzou a fluorescenčnou hybridizáciou in situ (5, 10, 20). Zaujímavé je, že pediatrické oligodendrogliómy majú zriedkavo 1p/19q LOH a tie, ktoré túto prestavbu majú, nevykazujú lepšiu prognózu (9). V kategórii anaplastických oligodendrogliómov u pacientov nad 60 rokov je výrazne menej prípadov tumorov s 1p/19q LOH (15). Amplifiká­cia receptora pre epidermový rastový faktor (EGFR) je dostatočne zriedkavá v oligodendrogliových tumoroch, aby v pozitívnom prípade viedla k zvažovaniu alternatívnej diagnózy, napr. malobunkového glioblastómu (19). Pozorovalo sa, že 1p/19q LOH je asociovaná s niž­šou expresiou MGMT. Porovnaním metylácie promótora MGMT so statusom 1p/19q sa zistila signifikantná pozitívna korelácia hypermetylácie promótora so stratou 1p/19q, čo je zaujímavé vo vzťahu ku skutočnosti, že metylácia promótora MGMT je silno asociovaná s chemosenzitívnosťou pri glioblastómoch (12).

Klinicko-patologické aspekty 1p/19q LOH

Dôležitou otázkou pre diagnostickú prax je, či je možné 1p/19q LOH použiť ako diagnostický test v individuálnych prípadoch. Izolovaná alelová strata 19q sa vyskytuje v astrocytómoch alebo oligoastrocytómoch. Kombinovaná strata 1p/19q (špeciálne ak postihuje celé ramienka chromozómov) je zriedkavá v iných tumoroch ako v oligodendrogliómoch. Vzhľadom na to, že 1p/19q je pomerne špecifická prestavba pre oligodendrogliómy, je možné ju použiť ako diagnostický marker a doplnok k histologickej diagnóze oligodendrogliómov. Nedostatok reproducibilnosti histologických diagnostických kritérií pre diferenciáciu oligodendrogliových, oligoastrocytových a astrocytových tumorov viedol k snahe využiť viac reprodukovateľné genetické znaky, pretože genetické markery sú vo všeobecnosti objektívnejšie ako znaky histologické. Potom by sa morfologicky nejasné difúzne gliómy mohli klasifikovať nie na základe subjektívneho štýlu či diagnostických preferencií patológa, ale skôr podľa statusu 1p/19q. Tento prístup by pravdepodobne viedol k eliminácii diagnostickej kategórie oligoastrocytómu. Na druhej strane je tento prístup čiastočne obmedzený skutočnosťou, že nie všetky oligodendrogliómy s klasickou morfológiou vykazujú 1p/19q LOH, a že malý počet difúznych gliómov bez tejto genetickej prestavby má relatívne priaznivé biologické správanie.

Malobunkový variant anaplastického astrocytómu  a glioblastómu je dôležitý pre diferenciálnu diagnózu, pretože vykazuje viaceré morfologické črty oligodendrogliómu, i keď má podstatne horšiu prognózu. Malobunkový anaplastický astrocytóm a glioblastóm nemajú 1p/19q LOH, ale takmer vždy majú straty na 10q chromozóme a často majú amplifikáciu EGFR. Odlíšenie od dysembryoplastického neuroepitelového tumoru (DNET)  je tiež klinicky dôležité, pretože DNET má podstatne lepšiu prognózu ako oligodendroglióm. Ide o léziu „grade I“, ktorá sa dá liečiť chirurgickým výkonom. Naopak oligodendrogliómy sú vo väčšine prípadov aj napriek liečbe fatálne tumory. Dysembryoplastický neuroepitelový tumor síce vykazuje charakteristické rádiologické a histopatologické črty, ale môže mať časti histologicky neodlíšiteľné od oligodendrogliómu, čo môže byť problematické v objemovo obmedzených materiáloch. V tejto súvislosti sa zistilo, že DNET nevykazuje 1p/19q LOH (17). Dôležité ale je, že mnohé DNET sa vyskytujú u detí a detské oligodendrogliómy sú často 1p/19q LOH negatívne, preto 1p/19q intaktný status u detského pacienta nepomáha pri diferenciácii týchto dvoch tumorov.  1p/19q LOH môže byť aj pomôckou na odlíšenie od centrálneho a extraventrikulárneho neurocytómu a svetlobunkového ependymómu.

Štúdia porovnávajúca 1p/19q LOH v čase na 31 pacientoch (6) ukázala, že ide o stabilnú genetickú zmenu, ktorá sa vyskytuje v iniciálnych nálezoch aj v následných rekurenciách. Ostáva zachovaná aj pri progresii v stupni malignity a je priaznivým prognostickým znakom i v anaplastických formách. To je mimoriadne zaujímavé z diagnostického hľadiska, pretože oligodendrogliómy po terapii majú tendenciu meniť morfológiu smerom na astrocytovú.

Ak je 1p/19q LOH genetickým znakom oligodendrogliómu, aká je potom biológia tumorov morfologicky vzhľadu oligodendrogliómu, ale bez 1p/19q LOH? Podľa cytogenetických nálezov a podľa P53 mutácií pravdepodobne väčšina týchto lézií sú skôr astrocytómy (3). Možné je aj, že abnormality „oligodendrogliových“ génov môžu existovať aj bez väčších chromozómových zmien detegovateľných pomocou fluorescenčnej hybridizácie in situ (FISH) či komparatívnej genómovej hybridizácie. Oligodendrogliómy môžu pravdepodobne vznikať na základe bodových mutácií alebo malých intersticiálnych aberácií génu či génov, ktoré zatiaľ neboli identifikované.

Oligodendrogliómy s klasickou morfológiou (OKM) bez alelickej straty 1p/19q majú významne horšiu prognózu ako tumory s touto stratou (7). Oligodendrogliómy bez klasickej morfológie (ONKM) s 1p/19q LOH majú lepšiu prognózu ako bez 1p/19q LOH. Genetický status 1p/19q aj klasická morfológia sú pravdepodobne nezávislé prognostické znaky. Oligodendrogliómy potom môžeme rozdeliť do štyroch odlišných prognostických skupín: OKM s 1p/19q LOH, OKM bez 1p/19q, ONKM s 1p/19q LOH a ONKM bez 1p/19q LOH. Oligo­dendroglióny bez 1p/19q LOH sú skupina s najhoršou prognózou. Asi 20 % oligodendrogliómov s klasickou morfológiou nevykazuje 1p/19q LOH. Na mieste je otázka, či ide o falošne negatívne prípady, pri ktorých v dôsledku intratumorovej heterogénnosti pre 1p/19q status, alebo v dôsledku nízkej denzity nádorových buniek, prítomná alelická strata nebola detegovaná z technických príčin. Vzhľadom na to, že takéto tumory majú signifikantne nižšie prežívanie, je táto možnosť menej pravdepodobná. Testovanie týchto tumorov na translokácie 1p/19q by mohlo objasniť problematiku OKM s intaktným 1p/19q statusom vyšetreným pomocou FISH. 1p/19q intaktné tumory pravdepodobne predstavujú heterogénnu skupinu tumorov (7).

Iniciálne sa zistilo, že 1p/19q status je prediktívny marker odpovede na PCV chemoterapiu. Následne sa zistilo, že terapeutický benefit nie je len u pacientov dostávajúcich PCV chemoterapiu. Títo pacienti profitujú aj z liečby temozolomidom. Takisto sa zistilo, že 1p/19q LOH je aj markerom rádiosenzitívnosti (4).  V súčasnosti nie je definovaný štandardný klinický manažment liečby pacientov s oligodendrogliómami. Chemoterapeutic­ká odpoveď sa pozoruje pri 92 % oligodendrogliómov s 1p/19q LOH, nezávisle od stupňa malignity a od to­ho, či je tumor primárny, alebo rekurentný. Histologická typizácia neovplyvňuje správanie tumorov s obdobným genotypom. Genotypizácia vykazuje lepšiu koreláciu s chemosenzitívnosťou a s prežívaním pacientov ako konvenčné klinicko-patologické znaky. Analýza 1p/19q môže byť pomocná pre klinický manažment pacientov. Na druhej strane 29 % 1p/19q intaktných tumorov je asociovaných s dlhším prežívaním. Biologický podklad chemosenzitívnosti týchto tumorov a ich odlíšenie od chemorezistených sú v súčasnosti nejasné. Preto je otázkou, či chemoterapia sa nemá používať aj u pacientov s 1p/19q LOH intaktnými tumormi, čo by mohlo priniesť menšej časti týchto pacientov benefit z chemoterapie (25).

1p/19q status je štatisticky asociovaný s lokalitou v mozgu. Tumory v temporálnom laloku signifikantne zriedkavejšie vykazujú 1p/19q LOH ako v netemporálnych lokalitách. Rádiologické znaky tiež majú vzťah k 1p/19q statusu. Alelová strata 1p/19q je asociovaná s neostrou hranicou proti mozgovému parenchýmu a so zmiešanou intenzitou signálov na T1 a T2 vážených MR obrazoch. Štúdia PET zistila, že 1p/19 LOH-pozitívne oligodendrogliómy vykazujú zvýšené vychytávanie fluordeoxyglukózy a zvýšený metabolizmus v po­rovnaní s negatívnymi tumormi (14, 23).

Ak je 1p/19q LOH genetickým znakom, je logické predpokladať, že v príslušných lokalitách 1. a 19. chromozómu sa nachádza tumorsupresorový gén alebo gény, zodpovedné za vznik oligodendrogliových tumorov. Konkrétne gény však zatiaľ neboli identifikované. V štúdii hľadajúcej tumorsupresorový gén pre oligodendrogliómy (11) analyzovali 177 oligodendrogliómov na delécie 1p a identifikovali 6 tumorov s lokalizovanou deléciou 1p36. V tejto oblasti bolo zmapovaných niekoľko génov regulujúcich apoptózu: Tumor Protein 73 (p73), DNA Fragmentation Factor subunits alpha (DFFA) a beta (DFFB) a Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Members 9 a 25 (TNFRSF9, TNFRSF25).  Porovnaním expresie týchto génov s 1p intaktnými tumormi iba DFFB zistilo zníženú expresiu. Mutačná analýza neukázala DFFB mutácie, ale je možné, že haploinsuficiencia tohto génu z alelovej straty 1p by mohla byť spoluzodpovedná za vznik oligodendrogliových tumorov.  DFFB-nulový myší model nevykázal vznik oligodendrogliových tumorov. Preto DFFB je zrejme len slabý tumorsupresorový gén, ktorý sa môže manifestovať iba pri poškodení DNA.

Nezodpovedané otázky

1. Tumorsupresorový gén, ktorého strata je zodpovedná za vznik oligodendrogliómu, nebol zatiaľ identifikovaný. Objavenie kritických génov zodpovedných za vznik takej letálnej choroby, ako je oligodendroglióm, by mohlo viesť k cielenej terapii a predĺženému prežívaniu pacientov. Nie je jasné, či strata genetického materiálu na 1. a 19. chromozóme je zodpovedná za citlivosť na chemoterapiu, alebo je len markerom pre tumory, ktoré lepšie odpovedajú na liečbu.

2. Čo je to zmiešaný gliový tumor, čiže oligoastrocytóm? Je to zmiešaný tumor aj na genetickej úrovni odlišný od oligodendrogliómu na jednej strane a od astrocytómu na strane druhej? Obe zložky oligoastrocytómu sú skôr súčasťou jedného nádorového procesu a kategória oligoastrocytómu pravdepodobne len odráža obmedzenia morfologickej histologickej diagnostiky.

3. Vzhľadom na veľkú variabilnosť hodnotenia pre diagnózu oligodendrogliómov rôznymi patológmi (oligodendroglióm – oligoastrocytóm – astrocytóm) je otázne, či by nebolo lepšie klasifikovať difúzne gliómy na základe 1p/19q statusu. Molekulové kritériá pravdepodobne lepšie korelujú s prežívaním pri oligodendrogliómoch a sú lepšie reprodukovateľné. Obmedzením tohto prístupu je, že klasická oligodendrogliová morfológia 100% nekoreluje s 1p/19q LOH a genetické metodiky nie sú zatiaľ rutinne na všetkých pracoviskách patológie. Najracionálnejším prístupom v súčasnosti te­da asi je predpokladať, že difúzny glióm je astrocytóm, pokiaľ sa nedokáže iná diagnóza (oligodendroglióm).

4. Niektorí pacienti s 1p/19q LOH pozitívnymi tumormi nereagujú na chemoterapiu a naopak iní, s intaktným 1p/19q statusom, na ňu dobre odpovedajú. Preto treba poznať ďalšie genetické biologické markery oligodendrogliómov.

5. Na jednej strane 1p/19q LOH predstavuje možnosť stratifikovať pacientov pre jednotlivé terapeutické možnosti, ale odkedy je známe, že oligodendrogliómy sú chemosenzitívne tumory, neprišlo k dramatickému predĺženiu celkového prežívania pacientov.

Záver

Vyšetrenie alelickej straty na 1. a 19. chromozóme sa v súčasnosti stalo súčasťou rutinnej diagnostiky oligodendrogliových tumorov. Poskytuje dôležitú informáciu o prognóze choroby a má aj prediktívny význam z hľadiska odpovede na chemoterapiu. Napriek pokrokom v onkológii je oligodendroglióm stále smrteľná choroba, a preto je potrebný ďalší výskum v tejto oblasti.

Literatúra

1.    BAUMAN, G.S., INO, Y., UEKI, K., ZLATESCU, M.C., FISHER, B.J., MacDONALD, D.R., STITT, L., LOUIS, D.N., CAIRNCROSS, J.G.: Allelic loss of chromosome 1p and radiotherapy plus chemotherapy in patients with oligodendrogliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48, 2000, č. 3, s. 825-830.
2.    BIGNER, S.H., RASHEED, B.K., WILTSHIRE, R., McLENDON, R.E.: Morphologic and molecular genetic aspects of oligodendroglial neoplasms. Neuro Oncol, 1, 1999, č. 1, s. 52-60.
3.    BURGER, P.C., MINN, A.Y., SMITH, J.S., BORELL, T.J., JEDLICKA, A.E., HUNTLEY, B.K., GOLDTHWAITE, P.T., JENKINS, R.B., FEUERSTEIN, B.G.: Losses of chromosomal arms 1p and 19q in the diagnosis of oligodendroglioma. A study of paraffin-embedded sections. Mod Pathol, 14, 2001, č. 9, s. 842-853.
4.    CAIRNCROSS, G., SEIFERHELD, W., SHAW, E.G.: An intergroup randomized controlled clinical trial (RCT) of chemotherapy plus radiotherapy (RT) versus RT alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: initial report of RTOG 94-02. Neuro Oncol, 6, 2004, č. 4, s. 371.
5.    COWELL, J.K., BARNETT, G.H., NOWAK, N.J.: Characterization of the 1p/19q chromosomal loss in oligodendrogliomas using comparative genomic hybridization arrays (CGHa). J Neuropathol Exp Neurol, 63, 2004, č. 2, s. 151-158.
6.    FALLON, K.B., PALMER, C.A., ROTH, K.A., NABORS, L.B., WANG, W., CARPENTER, M., BANERJEE, R., FORSYTH, P., RICH, K., PERRY, A.: Prognostic value of 1p, 19q, 9p, 10q, and EGFR-FISH analyses in recurrent oligodendrogliomas. J Neuropathol Exp Neurol, 63, 2004, č. 4, s. 314-322.
7.    GIANNINI, C., BURGER, P.C., BERKEY, B.A., CAIRNCROSS, J.G., JENKINS, R.B., METHA, M., CURRAN, W.J., ALDAPE, K.: Anaplastic oligodendroglial tumors: refining the correlation among histopathology, 1p 19q deletion and clinical outcome in Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. Brain Pathol, 18, 2008, č. 3, s. 360-369.
8.    CHAHLAVI, A., KANNER, A., PEEREBOOM, D., STAUGAITIS, S. M., ELSON, P., BARNETT, G.: Impact of chromosome 1p status in response of oligodendroglioma to temozolomide: preliminary results. J Neurooncol, 61, 2003, č. 3, s. 267-273.
9.    KREIGER, P.A., OKADA, Y., SIMON, S., RORKE, L. B., LOUIS, D.N., GOLDEN, J.A.: Losses of chromosomes 1p and 19q are rare in pediatric oligodendrogliomas. Acta Neuropathol, 109, 2005, č. 4, s. 387-392.
10.    KROS, J.M., van RUN, P.R., ALERS, J.C., BEVERLOO, H.B., van den BENT, M.J., AVEZAAT, C.J, van DEKKEN, H.: Genetic aberrations in oligodendroglial tumours: an analysis using comparative genomic hybridization (CGH). J Pathol, 188, 1999, č. 3, s. 282–288.
11.    MCDONALD, J.M., DUNMIRE, V., TAYLOR, E., SAWAYA, R., BRUNER, J., FULLER, G.N., ALDAPE, K., ZHANG, W.: Attenuated expression of DFFB is a hallmark of oligodendrogliomas with 1p-allelic loss. Mol Cancer, 12, 2005, č. 4, s. 35.
12.    MÖLLEMANN, M., WOLTER, M., FELSBERG, J., COLLINS, V.P., REIFENBERGER, G.: Frequent promoter hypermethylation and low expression of the MGMT gene in oligodendroglial tumors. Int J Cancer, 113, 2005, č. 3, s. 379-385.
13.    MRAK, R.E., YASARGIL, M.G., MOHAPATRA, G., EAREL, J., LOUIS, D.N.: Atypical extraventricular neurocytoma with oligodendrogliomalike spread and an unusual pattern of chromosome 1p and 19q loss. Hum. Pathol, 35, 2004, č. 9, s. 1156-1159.
14.    MUELLER, W., HARTMANN, C., HOFFMANN, A., LANKSCH, W., KIWIT, J., TONN, J., VEELKEN, J., SCHRAMM, J., WELLER, M., WIESTLER, O.D., LOUIS, D.N., von DEIMLING, A.: Genetic signature of oligoastrocytomas correlates with tumor location and denotes distinct molecular subsets. Am J Pathol, 161, 2002, č. 1, s. 313-319.
15.    MYAL, Y., del BIGIO, M.R., RHODES, R.H.: Age-related differences in 1p and 19q deletions in oligodendrogliomas. BMC Clin Pathol, 3, 2003, č. 1, s. 1-9.
16.    NUTT, C.L., MANI, D.R., BETENSKY, R.A, TAMAYO, P., CAIRNCROSS, J.G., LADD, C., POHL, U., HARTMANN, C., McLAUGHLIN, M.E., BATCHLOR, T.T., BLACK, P.M., von DEIMLING, A., POMEROY, S.L., GOLUB, T.R., LOUIS, D.N.: Gene expression based classification of malignant gliomas correlates better with survival than histological classification. Cancer Res, 63, 2003, č. 7, s. 1602-1607.
17.    PERRY, A., FULLER, C.E., BANERJEE, R., BRAT, D.J., SCHEITHAUER, B.W.: Ancillary FISH analysis for 1p and 19q status: preliminary observations on 287 gliomas and oligodendroglioma mimics. Front Biosci, 8, 2003, č. 1, s. 1–9.
18.    RANSOM, D.T., RITLAND, S.R., MOERTEL, C.A., DAHL, R.J., O‘FALLON, J.R., SCHEITHAUER, B.W., KIMMEL, D.W., KELLY, P.J., OLOPADE, O.I., DIAZ, M.O.: Correlation of cytogenetic analysis and loss of heterozygosity studies in human diffuse astrocytomas and mixed oligo-astrocytomas. Genes Chromosomes Cancer, 5, 1992, č. 4, s. 357-374.
19.    REIFENBERGER, G., LOUIS, D.N.: Oligodendroglioma: toward molecular definitions in diagnostic neuro-oncology. J Neuropathol Exp Neurol, 62, 2003, č. 2, s. 111-126.
20.    REIFENBERGER, J., REIFENBERGER, G., LIU, L., JAMES, C.D., WESCHSLER, W., COLLINS, V.P.: Molecular genetic analysis of oligodendroglial tumors shows preferential allelic deletions on 19q and 1p. Am J Pathol, 145, 1994, č. 5, s. 1175-1190.
21.    ŠTEŇO, A., ČÍK, M., ŠTEŇO, J.: Súčasný technický pokrok v neurochirurgii a jeho vplyv na chirurgickú liečbu gliových nádorov mozgu. Onkológia, 5, 2010, č. 3, s. 132-137.
22.    THIEL, G., LOSANOWA, T., KINTZEL, D., NISCH, G., MARTIN, H., VORPAHL, K., WITKOWSKI, R.: Karyotypes in 90 human gliomas. Cancer Genet Cytogenet, 58, 1992, č. 2, s. 109-120.
23.    Van den BENT, M.J., LOOIJENGA, L.H., LANGENBERG, K., DINJENS, W., GRAVELAND, W., UYTDEWILLIGEN, L., SILLEVIS SMITT, P.A., JENKINS, R.B., KROS, J. M.: Chromosomal anomalies in oligodendroglial tumors are correlated with clinical features. Cancer, 97, 2003, č. 5, s. 1276-1284.
24.    Von DEIMLING, A., LOUIS, D.N., von AMMON, K., PETERSEN, I., WIESTLER, O.D., SEIZINGER, B.R.: Evidence for a tumor suppressor gene on chromosome 19q associated with human astrocytomas, oligodendrogliomas, and mixed gliomas. Cancer Res, 52, 1992, č. 15, s. 4277-4279.
25.    WALKER, C., HAYLOCK, B., HUSBAND, D., JOYCE, K.A., FILDES, D., JENKINSON, M.D., SMITH, T., BROOME, J., du PLESSIS, D.G., WARNKE, P.C.: Clinical use of genotype to predict chemosensitivity in oligodendroglial tumors. Neurology, 66, 2006, č. 11, s. 1661-1667.