Biologická liečba systémového lupus erythematosus zameraná na ovplyvnenie lymfocytov B
Biologic therapy of systemic lupus erythematosus aimed  at influencing B lymphocytes

Jozef ROVENSKÝ, Stanislava BLAŽÍČKOVÁ

(Z 1Národného ústavu reumatických chorôb, Piešťany, riaditeľ prof. MUDr. J. Rovenský, DrSc., FRCP, Katedry reumatológie SZU, vedúci prof. MUDr. J. Rovenský, DrSc., FRCP, 2Fakulty  zdravotníctva a sociálnej práce Trnavskej univerzity, dekan: prof. MUDr. M. Rusnák, CSc.)
Abstrakt
Patogenéza systémového lupus erythematosus (SLE) zahŕňa zmeny vo viacerých zložkách imunitného systému vrátane buniek B, buniek T, cytokínov, ich vzájomných interakcií. Nové terapie SLE by mali byť zamerané na zvýšenie efektivity liečby a na zníženie rizika vypuknutia choroby. Tento prehľad zhrnul nové formy biologickej terapie, ktorá sa používa u pacientov s SLE, a tie, ktoré sú predmetom klinických štúdií.
Kľúčové slová:  systémový lupus erythematosus – biologická liečba – lymfocyty B.
Lek Obz, 60, 2011, č. 6, s. 239-244.
Summary
The pathogenesis of systemic lupus erythematosus involves aberrancy in multiple components of the immune system including B cells, T cells, cytokines and their interactions. New therapies of SLE should aim at increasing the effectiveness of therapy and reduce the risk of outbreak of the disease. This review summarized the recent biological therapies, which have been used in patients with SLE and those which are undergoing clinical trials.
Key words: systemic lupus erythematosus, biologic therapy,
B lymphocytes
Lek Obz, 60, 2011, 6, p. 239-244.

Systémový lupus erythematosus (SLE) je autoimunitná imunopatologická choroba, ktorej dôsledky môžu postihnúť prakticky všetky tkanivá a orgány v tele. Všeobecne sa považuje za chorobu, pri ktorej za vývoj klinických príznakov zodpovedajú priamo alebo nepriamo protilátky.

V skutočnosti pri SLE ide o komplexnejšiu poruchu imunitného systému. Abnormality funkcií, regulácie a interakcií buniek imunitného systému (lymfocytov T, lymfocytov B, makrofágov, dendritických buniek) vedú k ukladaniu vznikajúcich imunokomplexov a k následnému poškodeniu tkanív a orgánov. Najnovšie výskumy poukazujú i na možné prepojenie prirodzenej a adaptívnej imunity. Vzhľadom k veľkej klinickej rozmanitosti, ktorá vychádza zo širokého spektra abnormalít, sa terapia SLE riadi aktivitou choroby a typom orgánového postihnutia. K tradičnej terapii SLE patria kortikoidy, cyklofosfamid a cyklosporín A, pri ťažkých formách nachádzajú uplatnenie okrem azatioprínu i vysoké dávky imunoglobulínov. Intenzívny výskum patogenézy SLE objavil v ostatných rokoch ďalšie možné ciele pre terapeutický zásah (obr. 1). Pre SLE je charakteristická nielen polyklonová hyperaktivita lymfocytov B, ale aj výrazná porucha ich homeostázy. Pacienti so SLE majú v periférnej krvi znížený počet B-lymfocytov, ale ich abnormálny fenotyp poukazuje na výraznú aktiváciu týchto buniek. Zistilo sa, že je výrazne znížený počet najmä naivných B lymfocytov (CD27-bunky), kým počet pamäťových buniek je zvýšený (CD27+ bunky B) (22). Cielená terapia na ovplyvnenie lymfocytov B (tab. 1) je zameraná na depléciu lymfocytov B blokádou receptorov na lymfocytoch B, inhibíciou kostimulačných receptorov, inhibíciou produkcie cytokínov ovplyvňujúcich B-lymfocyty a na elimináciu autoreaktívnych lymfocytov B.

Tabuľka 1. Biologická terapia SLE zameraná na lymfocyty B.

MP – myšia protilátka

Table 1. Biological therapy in SLE

Terapeutický cieľ    Cieľ lieku    Forma    Liek

Deplécia lymfocytov B

CD20

CD22    Humanizovaná MP

Humanizovaná MP    Rituximab, Ocrelizumab

Epratuzumab

Inhibícia cytokínov    BLys (BAFF)

BAFF April

BAFF    Humanizovaná MP

TACI-Ig receptor

Peptide fusion protein    Belimumab,

Atacicept

A623

Blokáda kostimulačných molekúl    CD154    Humanizovaná MP

Ruplizumab, Toralizumab – ukončené štúdie pre vedľajšie účinky

Eliminácia autoreaktívnych lymfocytov            Abetimus sodný LJP 394

Deplécia lymfocytov B

V ostatných rokoch sa skrátilo časové obdobie, ktoré uplynie medzi objavom nových cieľových molekúl, vývojom liekov proti takýmto terčom a zavedením týchto liekov do klinickej praxe. Pri SLE sa začali klinické skúšky s monoklonovými protilátkami namierenými proti diferenciačným antigénom B-lymfocytov. CD20 je receptor exprimujúci sa na nezrelých, naivných i pamäťových lymfocytoch B, ale nenachádza sa na skorých lymfocytoch pre-B alebo plazmatických lymfocytoch B.

Anti-CD20 monoklonová protilátka

Rituximab (monoklonová protilátka anti-CD20) je chimerická monoklonová protilátka (MoAb), ktorá bola prvýkrát použitá v r. 1997 pri liečbe nonhodgkinových lymfómov. Úspešná deplécia lymfocytov B u takmer 300 000 pacientov s lymfómom predurčila túto protilátku na experimentálne využitie i pri terapii ďalších autoimunitných chorôb s účasťou lymfocytov B v patogenéze. Prvou autoimunitnou chorobou, kde sa s úspechom použila, bola chronická idiopatická trombocytopénia. Ďalej sa využíva pri liečbe autoimunitnej hemolytickej anémie neodpovedajúcej na konvenčnú terapiu, pri dermatomyozitíde a vaskulitíde.

Prvé štúdie s monoterapiou rituximabom pri liečbe SLE dávali povzbudivé výsledky. Prvé štúdie z I. a II. fá­zy terapeutických skúšok uvádzali dobrú klinickú odpoveď u 16 z 18 pacientov (20). Úspešná deplécia lymfocytov B (počet CD19 < 5 B-lymfocytov/µl) sa pozorovala u 10 pacientov a korelovala s klinickým zlepšením meraným pomocou SLAM skóre. Naproti tomu u 6 pacientov, u ktorých sa nedosiahla deplécia B lymfocytov, sa nepozorovala štatisticky významná zmena v skóre SLAM. Koncentrácia komplementu a koncentrácia anti-dsDNA protilátok počas terapie rituximabom v celej skupine 18 pacientov sa výraznejšie nemenila. Podobne v ďalšej štúdii, pri monoterapii rituximabom, sa pozorovala 99% deplécia lymfocytov B u 6 zo 7 liečených pacientov a korelovala s klinickým zlepšením, ale nie so sérologickými parametrami (1).

V štúdii Looneya a spoluprac. (21) u väčšiny pacientov s efektívnou depléciou lymfocytov B pretrvávalo zlepšené skóre SLAM 12 mesiacov po jednorazovej aplikácii rituximabu. Rituximab pacienti dobre tolerovali. Následne dlhotrvajúce otvorené štúdie u 24 pacientov s refraktérnou formou SLE a kombinovanou imunosupresívnou terapiou (cyklofosfamid, perorálne kortikoidy) s rituximabom zistili signifikantné zlepšenie hodnotené pomocou skóre BILAG, poklesom koncentrácie zložky komplementu C3 a dsDNA 6 mesiacov po dosiahnutí deplécie lymfocytov B. Súčasne bolo možné znížiť dávku kortikoidov (17).

Podobné výsledky dosiahol i Lindholm a spoluprac. (19). Vo svojej 22 mesiacov trvajúcej štúdii sledovali 31 SLE pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou, trombocytopéniou  a hemolytickou anémiou, ktorí neodpovedali na konvenčnú terapiu. U všetkých dosiahli úplnú depléciu lymfocytov B. U 11 zo 17 pacientov s lupusovou nefritídou sa pozorovala úplná alebo čiastočná odpoveď po 6 – 12 mesiacoch. Anti-­CD20 terapia bola vysokoúčinná u pacientov s autoimunitnou trombocytopéniou, ktorým štatisticky významne stúpol počet trombocytov do 6 mesiacov od začiatku terapie. Terapiu rituximabom pacienti dobre tolerovali. Reakcia po infúzii sa pozorovala u 10 % pacientov, u 4 % pacientov sa opakovala i pri druhej infúzii (25). Vhodná je premedikácia metylprednizolónom i.v., resp. perorálnymi kortikoidmi. Plne humanizovaná anti-CD20 MoAb je v súčasnosti vo vývine. Frekvencia výskytu infekcií (35 %) je porovnateľná s výskytom infekcií v skupine pacientov s place­bom (28 %) (9).

Monoklonová protilátka anti-CD22

Najnovšie sa do liečby zavádza humani­zovaná MoAb anti-CD22, epratuzumab. Podobne ako anti-CD20, MoAb je asociovaná s depléciou lymfocytov B, ale môže pôsobiť downreguláciou na signalizáciu receptormi lymfocytov B inhibíciou membránovej molekuly CD22. V otvorenej pilotnej štúdii u 14 SLE pacientov s humanizovanou MoAb anti-CD22 sa dosiahla 60 % deplécia lymfocytov B a > 50% zlepšenie vyjadrené skóre BILAG, bez zmien koncentrácií v sledovaných autoprotilátkach (16). Rituximab a epratuzumab pôsobia na lymfocyty B rozdielne, čo umožní ich vzájomnú kombináciu.

Inhibícia cytokínov

V ostatných rokoch sa záujem sústredil na ovplyvnenie produkcie cytokínov, ktoré ovplyvňujú lymfocyty B, resp. blokujú ich aktiváciu. Pozornosť sa sústredila na neutralizáciu rastového faktora lymfocytov B (BAFF – B cell activating factor) syntetizovaného makrofágmi. BAFF, známy aj ako BLyS (B-lymfocytový stimulátor), patrí do rodiny TNF a spolu s ligandom indikujúcim proliferáciu (APRIL) má efekt na prežívanie lymfocytov B, stimuluje diferenciáciu plazmatických buniek, môže vplývať aj na diferenciáciu autoreaktívnych lymfocytov B, ovplyvňuje od CD40L nezávislú produkciu protilátok a izotypové prepnutie (8). BAFF sa exprimuje ako proteín na povrchu buniek, potom je rozdelený do triméru, následne štiepený a uvoľnený do obehu vo forme aktívneho homotriméru (3). Hoci stála koncentrácia BAFF je generovaná konštitutívne, jeho vylučovanie môže byť zosilnené prostredníctvom zápalových cytokínov, ako napr. IL-2, TNF-?, IFN-? (23).

BAFF, resp. BLyS, sa môže viazať až na tri receptory:

•    BLyS receptor 3 (Br3, známy aj ako BAFF-R),

•    transmembránový aktivátor-1 a modulátor vápnika a cyclophilin ligand-interactor (TACI),

•    antigén zrenia B-buniek (B cell maturation antigen ­BCMA).

BLyS je jediný ligand pre Br3, kým TACI a BCMA  môžu viazať BLyS APRIL. Tieto interakcie ligand ­– receptor sa líšia v afinite: BLyS  sa viaže najsilnejšie k BAFF-R, nižšiu afinitu má k TACI alebo BCMA, kým APRIL má opačne najnižšiu afinitu k BAFF-R a najsilnejšiu k TACI a BCMA (2). Rodina troch BLyS receptorov sa líši v ich expresii na rôznych vývojových štádiách

B-lymfocytov. BLyS väzbová kapacita sa zvyšuje na prechodných štádiách lymfocytov B (TR-bunky) (12) a najvyššia ex­presivita BAFF-R sa nachádza vo folikulárnej a marginálnej zóne subpoplulácií lymfocytov B (3). Aktivácia zrelých buniek B vedie k up-regulácii alebo down­regulácii TACI a BAFF-R v závislosti od aktivačného pod­netu. Dlhožijúce plazmatické bunky exprimujú predo­všetkým BCMA. Úloha receptorov a ligandov rodiny BLyS v aktivácii antigénoskúsených B-lymfocytov nie je ešte úplne známa, ale majú úlohu v prežívaní, diferenciácii lymfocytov B­ a následne v produkcii protilátok B-lymfocytmi.

Polyklonová hyperaktivita lymfocytov B má v patogenéze SLE významnú úlohu. Ako už bolo uvedené, interakcia BLyS a BAFF-R je rozhodujúca pre prežívanie B-buniek. V prípade poruchy by autoreaktívne alebo polyreaktívne lymfocyty B mohli mať zvýšené prežívanie, dochádzalo by k poruche ich odstránenia apoptózou. Primárnym zdrojom sekrécie BLyS sú dendritické bunky, ktoré sa často nachádzajú v sliznici a koži (15). Pretože SLE sa prejavuje kožnými a sliznicovými zmenami, je rozumné predpokladať, že hyperaktivita dendritických buniek sa môže podieľať i na zvýšení sérovej koncentrácie BLyS u pacientov so systémovým lupus erythematosus.

Jednou z dôležitých úloh  bolo preskúmanie  kontinuálne nadmerne zvýšenej expresie BLyS u pacientov so SLE, ktorú dokázali viacerí autori. Stohl a spoluprac. (27) zistili, že u zdravých osôb sa koncentrácia BLyS nezmenila, ale pri SLE bola výrazná heterogenita, pričom 50 – 61 % pacientov malo stále zvýšenú koncentráciu B­LyS a v krvi BLyS mRNA fenotyp. Povrchová expresia BLyS na mononukleárnych leukocytoch periférnej krvi bola tiež zvýšená. Terapia u pacientov s takto zvýšenými parametrami pomocou kortikoidov dokázala redukovať koncentráciu BLyS, na druhej strane zníženie dávky kortikoidov malo za následok často zvýšenie koncentrácií BLyS. Výsledky zistili všeobecne dobrú koreláciu medzi zvýšenými hodnotami BLyS a koncentráciami protilátok anti-dsDNA. Na druhej strane sa zistilo, že koncentrácie BLyS so zmenou aktivity choroby nekorelujú u individuálnych pacientov. Podobne i sérové koncentrácie BLyS fenotypu nekorelujú so špecifickým orgánovým poškodením.

Chu a spoluprac. (6) zistili, že nadmerná aktivácia B-buniek u pacientov so SLE môže byť spojená s preukázateľným zvýšením expresie BAFF v naivných pamäťových a plazmatických bunkách. Výrazná expresia BAFF a APRIL (ligand indukujúci proliferáciu) sa našla v plazmatických bunkách lymfatických uzlín, kostnej drene a obličiek. Koncentrácie BAFF a APRIL mRNA v CD19+ B-­bunkách korelovali s titrom protilátok anti-dsDNA a s aktivitou choroby. Ďalej sa zistilo, že bunky B uvoľňujú BAFF/APRIL po ich aktivácii.

Carter a spoluprac. (5) sledovali receptory pre BLyS, a snažili sa zodpovedať otázku, či receptory pre BLyS sú zmenené pri systémovom lupus erythematosus. Počty BLyS receptorov boli analyzované v periférnej krvi u 36 pacientov so SLE, u 29 zdravých osôb a u 10 pacientov s inými chorobami. Protilátky proti BAFF receptorom, BCMA a TACI sa použili v snahe určiť expresiu BLyS receptorov na paneli buniek B získaných z krvi, sleziny a tonzíl. Celkový počet BLyS receptorov sa našiel znížený u pacientov so SLE bez ohľadu na zmeny imunokompetentných buniek v ich krvi. Stupeň poklesu koreloval s aktivitou choroby. Rozdiel v expresii BAFF-R nebol síce preukázateľný medzi zdravými kontrolami a pacientmi so SLE, ale receptory BAFF-R boli u pacientov so SLE obsadené. Z tohto dôvodu imunokompetentné bunky u pacientov so SLE odpovedali menej na exogénny BLyS. Obsadenie BAFF-R na lymfocytoch B z periférnej krvi sa môže zúčastňovať na mechanizme vývoja SLE a môže slúžiť ako jeden z biomarkerov aktivity choroby.

Všetky uvedené zistenia viedli k hľadaniu možnosti inhibície týchto regulačných proteínov buniek B a následne k príprave monoklonovej protilátky proti BLyS s možnosťou klinického použitia v liečbe systémového lupus erythematosus. Anti-BAFF/LyS (belimumab) je plne humánna monoklonová protilátka (IgG1) viažuca solubilný BLyS a inhibuje jeho väzbu na TACI, BCMA a BAFF-R. Polčas rozpadu je 11 – 14 dní. V experimentálnej  štúdii podávanie belimumabu počas 24 týždňov opiciam Cynomulgus malo za následok pokles počtu buniek B o 50 – 60 %, ktorý sa začínal po 4 týždňoch. Výrazný pokles sa zaznamenal v subpopulácii zrelých buniek B s poklesom veľkosti lymfatických folikulov v slezine. U myší pokles pretrváva mnoho týždňov po prerušení liečby a úprava na normu 52 týždňov. Aj koncentrácia sérového IgG klesne mierne a malý účinok sa pozoroval aj na koncentrácie IgM, IgA alebo IgE (11).

V II. fáze klinického skúšania, v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, dávkovo ohraničenej štúdii, sa podával belimumab 449 pacientom so stredne aktívnou formou systémového lupus erythematosus. Pacienti liečení placebom boli v 56. týždni prevedení do skupiny pacientov, ktorí dostávali aktívnu látku – belimumab. Všetci liečení pacienti z prvej skupiny pokračovali v štúdii. Niektorí pacienti dostávali belimumab počas 2,5 roka. Od 56. týždňa však nebola už skupina pacientov, ktorým by sa aplikovalo placebo. Belimumab bol všeobecne dobre tolerovaný, ale v prvom roku zlyhal primárny cieľ štúdie: zníženie exacerbácie choroby a sledovanie aktivity choroby (Selena SLEDAI aktivity index). V čase výberu pacientov do štúdie bolo 28,5 % ANA-negatívnych. Výsledky zo štúdie zistili, že séropozitívna skupina ANA pacientov mala lepšie odpovede na liečbu a mala menej atakov exacerbácie ako pacienti, ktorí dostávali placebo. Dosiahlo sa 12 – 47% zníženie počtu lymfocytov CD20+ (7).

Výsledky ďalších štúdií ukazujú, že belimumab znižuje počet naivných a aktivovaných buniek B a cirkulujúcich plazmablastov, ale nie plazmatických buniek. Zaznamenal sa preukázateľný vzostup frekvencie pamäťových buniek CD27+, ktorý bol kompatibilný s nálezom u myší, u ktorých sú pamäťové lymfocyty B rezistentné proti blokáde BAFF. Z ďalších laboratórnych parametrov sa zaznamenal mierny pokles koncentrácií sérového IgM a IgE s malým efektom na koncentrácie sérového IgG alebo IgA. Koncentrácie protilátok proti ds-DNA klesli o 30 %. V 52. týždni pacienti, ktorí boli liečení belimumabom, mali negatívne ANA, ale tento počet bol malý (10 – 20 % liečených pacientov oproti 2 – 5 % liečených placebom) (28). Zaznamenal sa aj vzostup koncentrácie C4 oproti kontrolnej skupine. Tento vzostup nastal aj u pacientov, ktorí z placebovej skupiny prešli do skupiny liečenej belimumabom (26).

Petriová a spoluprac. (24) sledovali vzťah plazmatickej koncentrácie BLyS s aktivitou systémového lupus erythematosus. V súbore 245 pacientov, ktorí boli prospektívne sledovaní počas 2 rokov v 4 centrách, sa

priebežne sledoval dotazník aktivity SELENA-SLEDAI, koncentrácia protilátok anti-dsDNA a koncentrácia plaz­matického BLyS. Z multivariačnej analýzy vyplynulo, že najvyšší vzostup SELENA-SLEDAI skóre z predchádzajúcich vizít úzko koreloval so vzostupom BLyS koncentrácie (p = 0,0007). Výsledky štúdie poukázali na to, že existuje vzťah medzi cirkulujúcim BLyS a SLE aktivitou. Naznačili aj, že BLyS je vhodným kandidátom pre cieľovú biologickú terapiu pri systémovom lupus erythematosus.

Podľa doteraz publikovaných výsledkov a najnovších výsledkov dvoch veľkých dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií (14), ktorých sa zúčastnilo 865 séropozitívnych a 826 séronegatívnych pacientov, pacienti belimumab dobre tolerovali. Pacienti  boli randomizovaní a dostávali belimumab v dvoch dávkach 10 mg/kg a 1 mg/kg alebo placebo. Belimumab výrazne zvyšoval čas vzplanutia,  resp. zhoršenia choroby oproti placebovej skupine a signifikantne znižoval dávky kortikoidov. Výskyt infekcií a ostatných  závažných  nežiaducich udalostí  bol porovnateľný s placebovou skupinou.

Cieľová terapia antagonistami BLyS môže byť prelomová, pretože ovplyvňuje včasné štádium buniek B v periférnej krvi bez toho, že by ovplyvňovala bunky B v neskorom štádiu a v kompartmente kostnej drene, plazmatických buniek, pamäťových buniek ani iných buniek patriacich k imunitnému systému. Z tohto dôvodu cielenú terapiu belimumabom je potrebné uvítať, pretože je založená na experimentálnych výsledkoch, ktoré potvrdzujú, že inhibícia nezrelých krátkožijúcich buniek B vedie k potlačeniu aktivity SLE s dobrou toleranciou lieku.

Inhibícia kostimulácie

Ďalšou možnosťou selektívnej deplécie B-lymfocytov je inhibícia dráhy CD40 – CD40L, najmä u pacientov s proliferatívnou lupusovou nefritídou. Molekula CD40 je exprimovaná na bunkách B a ostatných bunkách prezentujúcich antigén a molekula CD40L (CD154) na T-lymfocytoch. Inerakcie CD40-CD40L sú dôležité pre prešmyk imunoglobulínových tried, vývoj pamäťových lymfocytov B a formovanie zárodočných centier. Výsledky štúdií s terapeutickým zásahom pomocou MoAb anti-­CD40L (anti-CD154, ruplizumab) s malým počtom pacientov (n = 5) uvádzajú úspešné zníženie autoreaktívnych lymfocytov B produkujúcich anti-dsDNA a výrazné zníženie abnormálnych populácií lymfocytov B (10, 13). Priaznivé výsledky týchto liečiv boli však potlačené výskytom tromboembolických príhod a zvýšenou aktiváciou expresie CD154 na trombocytoch. Z tohto dôvodu boli klinické štúdie u pacientov s SLE ukončené (4).

Alternatívou na inhibíciu kostimulácie u pacientov so SLE je blokáda molekuly B7 na lymfocytoch. Zatiaľ využívaný iba v terapii reumatoidnej artritídy je inhibítor kostimulačnej dráhy abacept, ktorý inhibuje spojenie CD28 a CTLA4 a jeho B-bunkového ligandu B7.

Eliminácia autoreaktívnych lymfocytov

Okrem selektívnej delécie buniek B sa pozornosť venuje i eliminácii autoreaktívnych lymfocytov. Edratid TV4710 je peptid odvodený zo 16/6 CDR1 sekvencie, inhibuje antigéno-špecifickú proliferáciu, IL-2 produkciu periférnych lymfocytov pacientov so systémovým lupus erythematosus. Abetimus sodný LJP 394 je syntetická molekula, schopná cez cross-link BCR na DNA špecific­kých lymfocytoch B navodiť anergiu alebo atoptózu. Výsledky III. fázy randomizovanej, kontrolovanej štúdie ukazujú, že abetimus štatisticky nevýznamne predlžuje čas remisie renálneho postihnutia pri SLE, odďaľuje použitie vysokých dávok kortikoidov alebo cyklofosfamidu, znižuje koncentráciu protilátok anti-dsDNA. Redukcia koncentrácie autoprotilátok je asociovaná so zvýšením koncentrácie C3-zložky komplementu. Terapia abetimusom trvala 22 mesiacov a bola dobre tolerovaná (18).

Záver

Nezávisle od budúcich perspektív v liečbe SLE si bude zložitosť a heterogénna povaha tejto choroby vždy vyžadovať individuálne prispôsobenú liečbu. Kom­binovaná terapia rôznymi biologickými látkami môže zvyšovať pravdepodobnosť úspešného zásahu do siete poškodených imunitných mechanizmov pri systémovom lupus erythematosus. Nové terapie, ktoré  sú prv opísané, predstavujú špičku ľadovca terapie tejto choroby. Veľké množstvo štúdií o diagnóze a liečbe SLE vytvorilo nepreberné množstvo dát, ktoré je potrebné systematicky preskúmať a formulovať do odporúčania na použitie v každodennej praxi. Mnoho iných biologických látok s rôznymi mechanizmami účinku je alebo čoskoro bude uvedené do klinických štúdií pri systémovom lupus erythematosus. Patrí medzi ne okrem terapie namierenej na B-bunky i terapia proti cytokínom, receptorom Toll-like a zložkám komplementu. Sme ešte ďaleko od toho, aby sme  vedeli, ktorý z týchto prístupov bude najefektívnejší. Analýza klinického obrazu pacienta so SLE ostane aj v budúcnosti ústredným bodom pri voľbe správnej liečby.

Literatúra
1.    ALBERT, D.A., KHAN, K., STANSBERRY, S., TSAI, D., EISENBERG, R.: A phase I trial of rituximab (anti-CD20) for treatment of systemic lupus erythematosus [poster]. American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, 2003:LB9, 518.
2.    ALLMAN, D.M., FERGUSON, S.E., LEMTZ, V.M., CANCRO, M.P.: Peripheral B cell maturation II. Heat-stable antigen(hi) splenic B cell are an immature development intermediate in the production
of long-lived marrow-derived B cells. J Immunol, 151, 1993, s. 4431-4444.
3.    CANERO, M., D´CRUZ, D., KHAMASHTA, M.A.: The role of B lymphocytes stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest, I 19, 2009, č. 5, s. 1066-1073.
4.    CARDIEL, M.H., TUMLIN, J.A., FURIE, R.A., WALLACE, D.J., JOH, T., LINNIK, M.D.; LJP 394-90-09 Investigator Consortium: Abetimus sodium for renal flare in systemic lupus erythematosus: results of a randomized, controlled phase III trial. Arthritis Rheum, 58, 2008, č. 8, s. 2470-2480.
5.    CARTER, R.H., ZHAO, H., LIU, X., PELLETIER, M., CHATHAM, W., KIMBERLY, R., ZHOU, T.: Expression and occupancy of BAFF-R on B cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 52, 2005, č. 12, s. 3943-3954.
6.    CHU, V.T., ENGHARD, P. SCHÜRER, S.: Systemic activation of the immune system induces aberrant buff and April expression in B cells in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 60, 2009, č.7, s. 3083-3093.
7.    D´CRUZ, D.P, KHAMASHTA, M.A., HUGHES, G.R.: Systemic lupus erythematosus. Lancet, 369, 2007, s. 587-596.
8.    DILLON, S.R., GROSS, J.A., ANSELL, S.A.Z., NOVAK, A.J.: An APRIL to remember: novel TNF ligands as therapeutic targets. N Rev Drug Discov, 5, 2006, s. 235-246.
9.    EMERY, P., FLEISCHMANN, R., FILIPOWICZ-SOSNOWSKA, A., SCHECHTMAN, J., SZCZEPANSKI, L., KAVANAUGH, A., RACEWICZ, A.J., van VOLLENHOVEN, R.F., LI, N.F., AGARWAL, S., HESSEY, E.W., SHAW, T.M.: The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum, 54, 2006, s. 1390-1400.
10.    GRAMMER, A.C., SLOTA, R., FISCHER, R., GUR, H., GIRSCHICK, H., YARBORO, C., ILLEI, G.G., LIPSKY, P.E.: Abnormal germinal center reactions in systemic lupus erythematosus demonstrated by blockade of CD154-CD40 interactions. J Clin Invest, 112, 2003,
č. 10, s. 1506-1520.
11.    HALPEM, W.G., LAPPIN, P., ZANARDI, T., Cai, W., Corcoran, M., Zhong, J., Baker, K.P.: Chronic administration of belimumab, a BLyS antagonist, decreases tissue and peripheral blood B-lymphocyte populations in cynomolgus monkeys: pharmacokinetic, pharmacodynamic, and toxicologic effects. Toxicol Sci, 91, 2006, č. 2, s. 586-599.
12.    HSU, B.L., HARLESS, S.M., LINDSLEY, R.C., HILBERT, D.M, CANCRO, M.P: Cutiing edge: BLyS enables survival of transitional and mature B cells through distinct mediators. J Immunol, 168, 2002, s. 5993-5996.
13.    HUANG, W., SINHA, J., NEWMAN, J., REDDY, B., BUDHAI, L., FURIE, R., VAISHNAW, A., DAVIDSON, A.: The effect of anti-CD40 ligand antibody on B cells in human systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 46, 2002, 46, č. 6, s.1554-1562.
14.    Human Genome Sciences and GlaxoSmithkline announce full presentation at ACR of positive results of phase 3 study for Benlysta™ in systemic lupus erythematosus. http://wwwhgsicom/latest/human-genome-sciences-and-glaxosmithkline-announce-full-presentation-at-acr-of-positive-phase-3-study-results-for-benlysta-in-systemic-lupus-erythema-5html. Accessed February 20, 2010
15.    JEGO, G., PASCUAL, V., PALUCKA, A.K., BANCHERAU, J.: Dendritic cells control B growth and differentiation. Curr Dir Autoimmun, 8, 2005, s. 3370-3375.
16.    Kaufmann, J., Wegener, W.A., Horak, I.D., Qidwai, M.U., Ding, C., Goldenberg, D.M.: Initial clinical study of immunotherapy in SLE using epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody). Arthritis Rheum, 50, 2004, s. S447.
17.    LEANDRO, M.J., CAMBRIDGE, G., EDWARDS, J.C., EHRENSTEIN, M.R., ISENBERG, D.A.: B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients. Rheumatology (Oxford), 44, 2005, č. 12, s. 1542-1545.
18.    LEVESQUE, M.C.: Translational mini-review series on B cell-directed therapies: Recent advances in B cell-directed biological therapies for autoimmune disorders. Clin Exp  Immunol, 157, 2009, s. 198-208.
19.    LINDHOLM, C., BÖRJESSON-ASP, K., ZENDJANCHI, K., SUNDQVIST, A.C., TARKOWSKI, A., BOKAREWA, M.: Longterm clinical and immunological effects of anti-CD20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 35, 2008, č. 5, s. 826-833.
20.    LOONEY, R.J., ANOLIK, J., SANZ, I.: B lymphocytes in systemic lupus erythematosus: lessons from therapy targeting B cells. Lupus, 13, 2004, č. 5, s. 381-390. 
21.    LOONEY, R.J., ANOLIK, J.H., CAMPBELL, D., FELGAR, R.E., YOUNG, F., AREND, L.J., SLOAND, J.A., ROSENBLATT, J., SANZ, I.: B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum, 50, 2004, č. 8, s. 2580-2589.
22.    ODENDAHL, M., JACOBI, A., HANSEN, A., FEIST, E., HIEPE, F., BURMESTER, G.R., LIPSKY, P.E., RADBRUCH, A., DÖRNER, T.A.: Disturbed peripheral B lymphocyte homeostasis in systemic lupus erythematosus. J Immunol, 165, 2000, č. 10, s. 597-599.
23.    OGDEN, C.A., POUND, J.D., BATTH, B.K., OWENS, S., JOHANNESSEN, I., WOOD, K., GREGORY, C.D.: Enhanced apoptotic cell clearance capacity and B cell survival factor production by IL-10-activated macrophages: implications for Burkitt´s lymphoma. J Immunol, 174, 2005, č. 5, s. 3015-3023.
24.    PETRI, M., STOHL, W., CHATHAM, W.: Association of plasma B lymphocyte stimulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 58, 2008, č. 8, s. 2453-2459.
25.    SABAHI, R., ANOLIK, J.H.: B-cell-targeted therapy for systemic lupus erythematosus. Drugs, 66, 2006, č. 15, s. 1933-1948.
26.    STOHL, W., CHATHAM, W., McKAY, J., WEISMAN, M.H., MERRILL, J.T., PETRI, M., CONDEMI, J., ARANOW, C., McCUNE, J., DISKIN, K., ZHONG, J., PINEDA, L., FREIMUTH, W.: Progressive normalization of autoantibody, immunoglobulin, and complement levels over 2.5 years of belimumab (fully human monoclonal antibody to BLyS) therapy in systemic lupus erythematosus (SLE) patients. Arthritis Rheum, 56, 2007, (SUPPL) abstract 426.
27.    STOHL, W., METYAS, S., TAN, S.M., CHEEMA, G.S., OAMAR, B., XU, D., ROSCHKE, V., WU, Y., BAKER, K.P., HILBERT, D.M.: B lymphocyte stimulator overexpression in patients with systemic lupus erythematosus: longitudinal observations.  Arthritis Rheum, 48, 2003, č. 12, s. 3475-3486.
28.    STOHL, W., WALLACE, D.J., MERRILL, J.T., CHATHAM, W., GRUHN, W., ARANOW, C., BURNETTE, M., POGUE, B., McCUNE, J.T., PETRONE, D., ZHONG, J., MIGONE, T.S., FREIMUTH, W., CHEVRIER, M., LBSL02  STUDY GROUP: Changes in circulating B-cell counts, autoantibody levels and immunoglobulins that associate with therapeutic responsiveness in SLE to BLyS protein antagonism by belimumab. Arthritis Rheum, 54, 2006, Suppl. 7, s. 586.