• Príčiny pretrvávajúcej apikálnej parodontitídy pri endodonticky ošetrených devitálnych zuboch
• Ján KOVÁČ, Daniel KOVÁČ
• Lek Obz, 60, 2011, č. 7-8, s. 342 – 346.

SÚHRN
Apikálna parodontitída je zápalový proces periradikulárnych tkanív spôsobený etiologickými faktormi endodontického pôvodu. Povaha pôvodcov predstavuje rozsiahle biologické spektrum. Poškodenia, ako úraz zuba, dráždenie koreňovými výplňovými materiálmi alebo inými chemickými látkami sa opakovane preukázali ako činitele podnecujúce periradikulárny zápal. Hlavným cieľom terapie koreňového kanálika zuba na dosiahnutie hojenia apikálnej parodontitídy je mechanické a chemické odstránenie iritujúcich látok z infikovaných koreňových kanálikov s následným utesnením koreňového systému zuba, čím sa eliminujú mikroorganizmy, resp. redukuje sa ich počet a predchádza sa reinfekcii. Reziduálne mikroorganizmy koreňového systému zuba sú hlavnou príčinou apikálnych parodontitíd pretrvávajúcich po terapii v nedostatočne, ako aj správne liečených prípadoch. Existujú však aj ďalšie biologické faktory, ktoré vedú k asymptomatickým rádiolucenciám pretrvávajúcim po liečbe koreňového kanálika zuba, ako napr. extraradikulárna infekcia, zvyčajne vo forme periapikálnej aktinomykózy; pretlačená výplň koreňového kanálika alebo iné exogénne materiály zapríčiňujúce reakciu organizmu na cudzorodú látku; akumulácia kryštálov endogénneho cholesterolu iritujúcich periapikálne tkanivá; cystické lézie a hojenie zjazveného tkaniva lézie. Cieľom tohto článku je zhodnotiť príčinné faktory nevysvetliteľných periapikálnych lézií – pretrvávajúcich apikálnych parodontitíd, ktoré sa po endodontickej terapii devitalizovaných zubov rádiograficky pozorujú ako asymptomatické rádiolucencie.
Kľúčové slová: pretrvávajúca apikálna rádiolucencia – nehojenie apikálnej parodontitídy – pretrvávajúca apikálna parodontitída – reakcia na cudzorodú látku – gutaperča.

• The causes of persistent apical periodontitis in endodonticly treated devitalized teeth
• Ján KOVÁČ, Daniel KOVÁČ
• Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 342-346.

SUMMARY
Apical periodontitis is an inflammatory process in the periradicular tissues caused by aetiological agents of endodontic origin. The nature of the causative agents has a broad biological spectrum. Injuries such as dental trauma, irritation from endodontic materials or other chemicals were shown repeatedly to provoke periradicular inflammation. Accordingly, to achieve healing of apical periodontitis, the main goal of root canal treatment is based on removing the irritants from infected root canals both mechanically and chemically, and then obstructing the root canal system to eliminate or reduce the microorganisms and prevention of reinfection. Residual microbes of the root canal system is the major cause of apical periodontitis persisting posttreatment in both poorly and properly treated cases. However, there are also other biological factors that lead to asymptomatic radiolucencies persisting after root canal treatment, such as extraradicular infection, generally in the form of periapical actinomycosis; extruded root canal filling or other exogenous materials that cause a foreign body reaction; accumulation of endogenous cholesterol crystals that irritate periapical tissues; cystic lesions, and scar tissue healing of the lesion. The purpose of this article is to review the causative factors of non-resolving periapical lesions – persistent apical periodontitis that are radiographicly seen after endodontic treatment of devitalized teeth as asymptomatic radiolucencies.
Key words: persistent apical radiolucency, non-healing apical periodontitis, persistent apical periodontitis, foreign body reaction, gutta-percha.

Úvod

Apikálna parodontitída vzniká ako dôsledok endodontickej infekcie a prejavuje sa ako obranná reakcia hostiteľa na mikroorganizmy prenikajúce zo systému koreňového kanálika zuba do oblasti apikálneho parodontu. Predstavuje dynamickú rovnováhu medzi exogénnymi dráždivými agensmi, zvyčajne mikroorganizmami koreňového kanálika a ich produktmi a obrannými mechanizmami hosťujúceho organizmu na rozhraní infikovanej zubnej dreni a periodontálneho ligamenta (10).

Liečba tohto ochorenia je založená na odstránení alebo výraznom znížení počtu choroboplodných zárodkov z kanálikového systému zuba a zabránení ďalšej pulpo-kanálikovej infekcii koreňovou výplňou. Ak sa ošetrenie koreňového kanálika realizuje správne, zvyčajne nasleduje liečenie periapikálnej lézie spojené s kostnou regeneráciou. Túto regeneráciu kosti charakterizuje postupné zmenšenie rádiolucencie na opakovane zhotovených kontrolných röntgenových snímkach. Pre viaceré dôvody však nenastáva pri všetkých zuboch so zaplneným kanálovým systémom úplné vyliečenie, resp. zmenšenie apikálnej rádiolucencie. V určitých prípadoch apikálna parodontitída po liečbe stále pretrváva, čo je stav zvyčajne označovaný ako neúspech endodontickej terapie. Vo všeobecnosti je potvrdené, že táto tzv. postterapeutická chronická apikálna parodontitída nastáva vtedy, ak endodontická terapia nedostatočne eliminovala infekciu (obr. 1) (1, 5).

• Obrázok 1. Klinický prípad neúspešnej endodontickej liečby dolného pravého prvého molára – zub 46. V periapikálnej oblasti meziálneho koreňa možno pozorovať v dôsledku nedokonalého uzáveru koreňového systému a nedostatočnej eliminácie infekcie pretrvávajúcu apikálnu parodontitídu. A. Röntgenová snímka zhotovená po endodontickom ošetrení. B. Kontrolná röntgenová snímka zhotovená 3 roky po ošetrení
• Figure 1. Clinical case of failed endodontic treatment of the lower right first molar – tooth 46. Note the persistent apical periodontitis in the periapical area of the mesial root as a consequence of deficient obturation of root canal system and insufficient elimination of infection. A. Radiographic image obtained after root canal treatment. B. Control radiographic image obtained 3 years after treatment

Napriek dodržaniu najvyšších štandardov a najprísnejších postupov, apikálna parodontitída môže stále pretrvávať ako asymptomatická rádiolucencia, a to pre zložitosť koreňového systému, ktorý je tvorený hlavným a viacerými prídavnými kanálikmi, ich apikálnymi ramifikáciami (rozvetveniami) a anastomózami (spojkami), ktoré nemôžu byť opracované, zbavené nečistôt, liečené a zaplnené existujúcimi nástrojmi, materiálmi a technikami. Ďalej existujú extraradikulárne etiologické faktory, nachádzajúce sa v okolí koreňových kanálikov, vo vnútri zapáleného periapikálneho tkaniva, ktoré môžu po terapii narušiť liečenie apikálnej parodontitídy (5).

Existuje 5 biologických faktorov, ktoré zapríčiňujú pretrvávanie postterapeutickej apikálnej parodontitídy. Sú to tieto faktory (12, 13):

• •    intraradikulárna infekcia pretrvávajúca v apikálnom systéme koreňa,
• •    extraradikulárna infekcia, zväčša vo forme periapikálnej aktinomykózy,
• •    reakcia organizmu na cudzorodú pretlačenú koreňovú výplň, iné cudzorodé látky,alebo endogénny cholesterol vyskytujúci sa vo forme kryštálov,
• •    cystické lézie a
• •    hojenie zjazveného tkaniva periapexu.

Treba zdôrazniť, že zo všetkých uvedených faktorov je práve pretrvávajúca infekcia v komplexnom koreňovom systéme hlavnou príčinou postterapeutickej apikálnej parodontitídy pri endodonticky správne ošetrených zuboch (5). Nedávny výskum 22 klinicky asymptomatických zubov, s prítomnými nevysvetliteľnými postterapeutickými apikálnymi rádiolucenciami, potvrdil toto konštatovanie (18).

Vzťah endodontu a apikálneho parodontu

Medzi pulpou (súčasť endodontu) a apikálnym parodontom (tvorený cementom, vláknitou štruktúrou periodontálnych ligamentov a alveolou) existuje úzky vzťah, a to ako anatomický, tak funkčný. Za fyziologických podmienok spolu tesne súvisia nielen v oblasti apikálnych spojok, ale i v mieste laterálnych ramifikácií a ev. subpulpového (Jesenského) kanálika. Pochopenie tohto vzťahu, ktorý býva označovaný ako pulpoparodontový komplex, má preto dôležitý význam z hľadiska etiologického, diagnostického a terapeutického.

Z terapeutického hľadiska je dôležité vedieť, že mikroorganizmy a toxické substancie môžu z infikovanej pulpy prenikať do parodontového tkaniva a tu vyvolávať patologické lézie. Parodontové tkanivo, rovnako ako pulpa, môže byť postihnuté zápalovými procesmi akútneho či chronického charakteru s ev. akútnymi exacerbáciami, ako aj degeneratívnymi a atrofickými zmenami. Zo zápalového procesu sa môžu naopak uvoľňovať baktériové produkty a iné substancie a cestou laterálnych kanálikov a dentínových tubulov v miestach, kde chýba cement, prenikať do zubnej drene. Len zriedka dochádza ku infekcii pulpy retrográdne cestou foramen apicale. Kým akútne pulpitídy vyvolávajú patologické lézie v parodontových tkanivách len zriedka, nekrotická pulpa je v dôsledku uvoľňovania baktériových toxínov, proteolytických enzýmov, metabolitov a antigénov, v prvom rade zodpovedná za zápal periradikulárneho periodoncia a za resorpciu kosti a dentínu. Patologické lézie sa najčastejšie vyvíjajú v periapexe a menej často v interradikulárnej oblasti molárov a v postrannom parodonte (laterálne lézie) (5).

V závislosti od množstva a virulencie mikroorganizmov a obranných mechanizmov pacienta, môže sa okrem chronického zápalu vytvárať i granulóm alebo cysta s masívnou kostnou resorpciou. Akútnou exacerbáciou chronickej lézie môže vzniknúť akútny alveolový absces. Pokiaľ sa ihneď terapeuticky nezasiahne, vytvorí sa často fistula, ktorá prechádza buď pozdĺž pe­riodoncia do gingiválneho sulkusu alebo cez alveolovú kosť a mäkké tkanivá na slizničný povrch, väčšinou bukálne, pretože tu sú korene obklopené tenšou vrstvou kortikalis než orálne (8).

Lege artis prevedené endodontické ošetrenie koreňových kanálikov vedie k regenerácii poškodeného periodoncia a alveolovej kosti. Z klinického hľadiska je preto dôležité poznať morfológiu periapikálnej oblasti, pretože tu prebiehajú i reparatívne procesy. Tie za fyziologických podmienok spôsobujú uzavretie apikálnej oblasti medzi fyziologickým a anatomickým foramen apicale tvrdým zubným tkanivom, pričom, ak vzíde zo sekundárneho cementu, potom vzniká aj tkanivo podobné cementu (cementoidné). Ak je však reparatívny proces iniciovaný pulpou, tak sa vytvára tkanivo podobné dentínu (dentinoidné). V tejto oblasti sa však môžeme stretnúť i s uzáverom tvoreným tkanivom podobným kosti (osteoidné) (14).

Poškodenie parodontálnych tkanív je často podmienené i iatrogénne. Preniknutím nástrojov cez apex do periapikálnych tkanív a nadmerné rozšírenie foramen apicale, nepredstavuje len mechanické podráždenie parodontálnych tkanív, ale znamená taktiež iritáciu výplachovým prostriedkom, liekmi a koreňovou výplňou, pretože tieto materiály majú menší alebo väčší cytotoxický účinok.

Tiež patologické perforácie, spôsobené vnútornou resorpciou, vedú k poškodeniu parodontálnych tkanív. Za zmienku stoja i vertikálne fraktúry, ktoré môžu vznikať pri neokorunkovaných zuboch s ošetrenými koreňovými kanálikmi alebo pri použití koreňových skrutkových nadstavieb, kedy sa tvoria parodontálne vačky a resorbuje sa alveolárna kosť. Takéto zuby sú často citlivé na tlak (8).

Všetky uvedené procesy, prebiehajúce či už v pulpe alebo v periodonciu, sa vzájomne ovplyvňujú a kombinujú, a tak veľmi často zakrývajú primárnu príčinu javu. V prípade pulpo-parodontových lézií je dôležité posudzovať chorobný stav podľa príčin, aby bolo možné vykonávať úspešnú liečbu (17).

Reakcia apikálneho parodontu na exogénne materiály

Koreňové výplňové materiály, ako aj iné materiály používané pri endodontickej liečbe a zložky potravy, môžu prísť do kontaktu s tkanivami apikálneho parodontu a zapríčiniť reakciu organizmu. Táto reakcia môže byť spojená s rádiolucenciou pretrvávajúcou asymptomaticky počas mnohých rokov (14).

V súčasnosti je najviac používaným materiálom na plnenie koreňových kanálikov gutaperča. Patrí do skupiny polotuhých materiálov a ako jediný materiál umožňuje trojrozmerné zaplnenie koreňového kanálika. Z kritérií kladených na ideálny materiál, gutaperča spĺňa skoro všetky, s výnimkou zaistenia tesného, adhezívneho pripojenia na stenu koreňového kanálika. Medzi jej prednosti patrí biokompatibilnosť, stálosť vo vnútornom prostredí, nedráždivosť a objemová stabilita, rovnako ako jednoduchá odstrániteľnosť a rtg. kontrastnosť. Jej hlavnou prednosťou však stále zostáva polotuhá konzistencia. Tá umožňuje kontrolu polohy výplne a vytvorenie pretlaku (kondenzácie) v koreňovom kanáliku, nevyhnutného na trojrozmerné plnenie. Ak sa gutaperča skom­binuje s niektorým z výplňových materiálov spro­stred­kúvajúcich adhéziu na tvrdé zubné tkanivá a prenikajúcich i do najjemnejších štruktúr v koreňovom systéme, získava sa optimálna kombinácia dvoch materiálov na zaplnenie koreňového kanálika (4, 17).

Na základe in vivo experimentov vykonaných na zvieratách sa gutaperča považuje za biokompatibilný materiál dobre tolerovaný ľudskými tkanivami. Avšak toto stanovisko nie je v súlade s klinickým pozorovaním, výsledkom ktorého je poznanie, že prítomnosť prebytku gutaperče je spojená s prerušeným resp. oneskoreným hojením periapikálnej oblasti. Vo všeobecnosti platí, že mnohé formy sterilných materiálov s hladkými povrchmi umiestnenými do vnútra kosti alebo mäkkého tkaniva, vyvolávajú spojivové opúzdrenie, kým časticové materiály indukujú chronickú zápalovú reakciu organizmu. Okrem veľkosti častíc je tiež dôležité aj chemické zloženie gutaperče. Vylúhovanie oxidu zinočnatého z gutaperčových čapov bolo cytotoxické in vitro, tkanivo iritujúce in vivo a spojené s priľahlou zápalovou reakciou.

Reakcia tkaniva na gutaperču sa špecificky skúmala pomocou podkožných teflónových implantátov, v ktorých gutaperča vyvolala dva zreteľné typy tkanivovej reakcie. Veľké kusy gutaperče boli celkom obalené kolagénom a okolité tkanivo bolo bez zápalu (obr. 2) (12). Naopak – drobné častice gutaperče vyvolali intenzívnu, lokalizovanú tkanivovú reakciu (obr. 3), charakterizovanú prítomnosťou makrofágov a obrovských buniek. Nahromadenie makrofágov v spojení s drobnými časticami gutaperče je významné z hľadiska klinicky pozorovaného zhoršenia procesu hojenia apikálnej parodontitídy pri zuboch s endodonticky ošetrenými koreňovými kanálikmi s preplnenou gutaperčou. Časti gutaperčových čapov sa môžu v periapikálnom tkanive postupne rozložiť na drobné častice, ktoré ďalej môžu indukovať typickú reakciu organizmu a aktivovať makrofágy. Aktivované makrofágy uvoľňujú viacero medzibunkových mediátorov, ktoré zahŕňajú prozápalové cytokíny a modulátory, ktoré sú zapojené do resorpcie kosti (14).

• Obrázok 2. Reakcia tkaniva morčaťa na gutaperču 1 mesiac po podkožnej implantácii (a). Veľké kusy gutaperče sú celkom obalené kolagénovými vláknami, ktoré paralelne smerujú k povrchu. Rozhranie medzi gutaperčou a hostiteľským tkanivom (znázornené šípkou) sa postupne zväčšuje (b, c). Medzera medzi implantátom a kolagénovou kapsulou je artefaktom. Ďalej možno vidieť zápalom nepostihnuté, zdravé, mäkké, jemné spojivové tkanivo. Pôvodné zväčšenie: (a) 42x, (b) 80x, (c) 200x. Prevzaté so zvolením Dr. Naira (14)
• Figure 2. Guinea-pig tissue reaction to gutta-percha (GP) by 1 month after subcutaneous implantation (a). Large pieces of gutta-percha are well encapsulated by collagen fibers that run parallel to the surface of the gutta-percha particle. The interface of the gutta-percha particle and the host tissue (arrow) is magnified in stages in (b) and (c). The gap between the implant and the collagen capsule is artifactual. Note the non-inflammed, healthy soft delicate connective tissue. Original magnifications: (a) 42x, (b) 80x, (c) 200x. Courtesy of Dr. Nair (14)

Komerčné gutaperčové čapy, používané na plnenie koreňových kanálikov, môžu byť ďalej kontaminované látkami iritujúcimi tkanivo, ktoré môžu iniciovať reakciu organizmu v periapikálnej oblasti. V štúdii skúmajúcej 9 lézií asymptomatických pretrvávajúcich apikálnych parodontitíd, ktoré boli chirurgicky odstránené ako blok biopsií a vzájomne analyzované svetelnou a transmisnou elektrónovou mikroskopiou, sa vyskytla jedna, ktorá odhalila účasť kontaminovanej gutaperče. Rtg. lézia asymptomaticky pretrvávala a rástla do veľkosti v priebehu desaťročia od postterapeutického kontrolného vyšetrenia. Lézia sa vyznačovala prítomnosťou rozsiahleho množstva mnohojadrových obrovských buniek s dvojlomnými inklúznymi telieskami. Pod transmisným elektrónovým mikroskopom sa zistilo, že dvojlomné inklúzne telieska vykazujú vysokú elektrónovú hustotu. Kvalitatívna energodisperzná mikroanalýza odhalila v inklúznych telieskach, s využitím rastrovacej transmisnej elektrónovej mikroskopie, prítomnosť horčíka a kremíka. Tieto prvky boli podľa všetkého pozostatkami gutaperče kontaminovanej minerálom mastenca (obsahuje oba tieto prvky), ktorá prečnievala do periapikálnej oblasti a resorbovala sa v priebehu nasledujúceho obdobia (14).

• Obrázok 3. Gutaperča rozložená na častice, ktoré udržiavajú postterapeutickú apikálnu parodontitídu. Ako zhluk drobných častíc (a, b) indukujú dookola intenzívnu ohraničenú tkanivovú reakciu (TR). Viditeľné sú drobné častice gutaperče (GP – c, é – d) obklopené početnými mononukleárnymi bunkami (MNC). Pôvodné zväčšenie: (a) 20x, (b) 80x, (c) 750x, (d) 200x. Prevzaté so zvolením Dr. Naira (14)
• Figure 3. Disintegrated gutta-percha particles that maintain post-treatment apical periodontitis. As clusters of fine particles (a, b) they induce intense circumscribed tissue reaction (TR) around. Note that the fine particles of gutta-percha (GP – c, é – d) are surrounded by numerous mononuclear cells (MNC). Original magnifications: a) 20x, (b) 80x, (c) 750x, (d) 200x. Courtesy of Dr. Nair (14)

V tkanivách apikálneho parodontu sa môžu vyskytovať i ďalšie periapikálne pretlačené materiály, ako amalgám, rôzne výplňové materiály a soli vápnika pochádzajúce z hydroxidu vápenatého. Význam týchto materiálov v etiológii postterapeutickej apikálnej parodontitídy nebol štúdiami presvedčivo preukázaný. Nie je vylúčené, že v týchto prípadoch mohli tieto materiály koexistovať s neidentifikovanými etiologickými pôvodcami, ako napr. prítomnou intraradikulárnou infekciou (12).

Reakcia apikálneho parodontu na endogénne látky

Endogénne látky iritujúce tkanivá apikálneho parodontu sú prevažne častice jemne kryštalickej povahy. Oba typy kryštálov, endogénne i exogénne, indukujú patologickú tkanivovú reakciu organizmu, vyvolaním zápalu sprostredkovaného cytokínovou sieťou, resorpciou tvrdých a poškodením mäkkých zubných tkanív. Medzi endogénne kryštalické látky, pri ktorých sa preukázalo, že zapríčiňujú patologickú tkanivovú reakciu, patria: urát sodný (dna), dihydrát fosforečnanu vápenatého (pseudodna), fosforečnan vápenatý (hydroxylapatit) a cholesterol.

Hoci prítomnosť kryštálov cholesterolu pri apikálnych parodontitídach sa dlho pozoruje ako bežná histopatologická črta, ich význam v etiológii postterapeutickej apikálnej parodontitídy nebol dodnes plne pochopený (9, 11, 15).

Úloha makrofágov pri pretrvávajúcom zápale v periapikálnej oblasti

Nedávne výskumy na potkaních molároch s experimentálne indukovanými periapikálnymi granulómami, vyvolaných vystavením otvorenej dreňovej dutiny orálnej mikróbovej flóre, poukázali na skutočnosť, že jednou z prvých reakcií organizmu je masívny prílev makrofágov do periapikálnych tkanív. Toto zistenie potvrdzuje fakt, že imunitný systém v snahe o odstránenie škodlivej noxy, postupujúcej z postihnutej zubnej drene smerom do periapikálneho priestoru, rýchlo mobilizuje lokálne prvú obrannú líniu pozostávajúcu z fagocytov (2).

Makrofágy sú významnou súčasťou chronických periapikálnych lézií. Ústrednú obrannú úlohu majú aj vo vrodenej nešpecifickej a získanej antigén-špecifickej imunitnej odpovedi organizmu. Podieľajú sa nielen na obranných reakciách, ale aj na vývoji lézií, či pretrvávaní zápalových reakcií. Ich množstvo vo vnútri zápalovej celulárnej infiltrácie sa odhaduje v širokom spektre od 4 do 50 % (5). Aktivácia makrofágov v chronických periapikálnych léziách môže byť vyvolaná cytokínmi produkovanými antigén-aktivovanými lymfocytmi T, alebo baktériovým endotoxínom, prípadne ich kombináciou. Štúdie na zvieratách bez týmusu preukázali, že periapikálne granulómy sa môžu vyvinúť nezávisle od lymfocytov T. Odhalili, že hlavnú úlohu pri formovaní periapikálnych lézií majú aktivované makrofágy. Aktivovaných je len niekoľko makrofágov v periapikálnych granulómoch. Aktivované makrofágy sú zdrojom cytokínov, ktoré resorbujú kosť. Pochopenie úlohy aktivovaných makrofágov pri formovaní, rovnako ako aj pri udržiavaní periapikálnych lézií, môže viesť k vývoju nových diagnostických a liečebných postupov v endodoncii (19).

Záver

Hlavnou príčinou apikálnej parodontitídy je vnútrokanálová infekcia koreňového systému zuba. Cieľom endodontickej terapie je preto eliminácia pôvodcov infekcie z koreňového systému zuba a zabránenie reinfekcie hermetickou koreňovou výplňou.

Stimulujúcim faktorom pre hojivé procesy v periapikálnej oblasti je absencia iritujúcich agensov vznikajúcich z produktov metabolizmu baktérií, alebo chemických látok pochádzajúcich z výplňových materiálov. Aby mohli nastať hojivé procesy, je nevyhnutné zabrániť poškodeniu periapikálnych tkanív koreňovou výplňou a naopak podporiť ňou ukladanie tvrdých zubných tkanív (7, 16).

Endodoncia v súčasnosti vychádza z faktu, že organizmus toleruje prítomnosť devitálneho zuba, ak je adekvátne ošetrený. Lekár nie je závislý od spolupráce pacienta, ale od reaktívnosti organizmu. Reakcie v parodontálnom periapikálnom tkanive po endodontickom ošetrení sú indikátorom úrovne ošetrenia. Za bezpečné prejavy reparácie sa pokladá röntgenovým obrazom potvrdená novotvorba kostného tkaniva a úprava periodontálnej periapikálnej štrbiny (3).

Literatúra

1.    Handal, T., Caugant, D.A., Olsen, I., Sunde, P.T.: Bacterial diversity in persistent periapical lesions on root-filled teeth. J Oral Microbiol, 1, 2009, s. 1-7.
2.    Kawashima, N., Okiji, T., Kosaka, T., Suda, H.: Kinetics of macrophages and lymphoid cells during the development of experimentally induced periapical lesions in rat molars: a quantitative immunohistochemical study. J Endod, 22, 1996, č. 6, s. 311-316.
3.    Kotula, R.: Endodoncia – Filozofia a prax. Bratislava: Herba, 2006, 180 s.
4.    Kováč, J., Kováč, D.: Gutaperča v zubnom lekárstve. Čes Stomat Prakt Zub Lék, 111/59, 2011, 2, s. 23-28
5.    Kováč J., Kováč D.: Histopatológia a etiopatogenéza chronickej apikálnej parodontitídy – periapikálnych granulómov. Epidemiol Mikrobiol Imunol, 60, 2011, č. 2, s. 77-86.
6.    Kováč, J., Kováč, D.: Imunitné procesy organizmu prebiehajúce pri apikálnej parodontitíde. Stomatológ, 19, 2009, č. 1, s. 3-10.
7.    Leonardo, M.R., Salgado, A.A.M., da Silva, L.A.B., Tanomaru Filho, M.: Apical and periapical repair of dogs‘ teeth with periapical lesions after endodontic treatment with different root canal sealers. Pesqui Odontol Bras, 17, 2003, č. 1, s. 69-74.
8.    Mutschelknauss, R. E.: Praktická parodontologie. Klinické postupy. Praha: Quintessenz, 2002, 532 s.
9.    Nair, P.N.R., Sjögren, U., Sundqvist, G.: Cholesterol crystals as an etiological factor in non-resolving chronic inflammation: an experimental study in guinea pigs. Eur J Oral Sci, 106, 1998, č. 2, s. 644-650.
10.    Nair, P.N.R.: Apical periodontitis: a dynamic encounter between root canal infection and host response. Periodontol 2000, 13, 1997, č. 1, s. 121-148.
11.    Nair, P.N.R.: Cholesterol as an aetiological agent in endodontic failures – a review. Aust Endod J, 25, 1999, č. 1, s. 19-26.
12.    Nair, P.N.R.: Non-microbial etiology: foreign body reaction maintaining post-treatment apical periodontitis. Endod Top, 6, 2003, č. 1, s. 114-134.
13.    Nair, P.N.R.: Non-microbial etiology: periapical cysts sustain post-treatment apical periodontitis. Endod Top, 6, 2003, č. 1, s. 96-113.
14.    Nair, P.N.R.: On the causes of persistent apical periodontitis: a review. Int Endod J, 39, 2006, č. 4, s. 249-281.
15.    Nair, P.N.R.: Pathogenesis of apical periodontitis and the causes of endodontic failures. Crit Rev Oral Biol Med, 15, 2004, č. 6, s. 348-381.
16.    rstavik, D., Qvist,V., Stoltze, K.: A multivariate analysis of the outcome of endodontic treatment. Eur J Oral Sci, 112, 2004, č. 3, s. 224-230.
17.    Peřinka, L.: Základy klinické endodoncie. Praha: Quintessenz, 2003, 288 s.
18.    Siqueira jr., J.F., Rôças, I.N.: Polymerase chain reactionbased analysis of microorganisms associated with failed endodontic treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod,  97, 2004, č. 1, s. 85-94.
19.    Tani, N., Osada, T., Watanabe, Z., Umemoto, T.: Comparative immunohistochemical identification and relative distribution of immunocompetent cells in sections of frozen or formalin-fixed tissue from human periapical inflammatory lesions. Endod Dent Traumatol, 8, 1992, č. 4, s. 163-169.