- Paradoxné autoimunitné reakcie u pacientov liečených inhibítormi TNF-?
- Barbora DESATOVÁ, Tomáš ZAMBORSKÝ, Marian BÁTOVSKÝ
- Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 339-341.
Súhrn
Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora-? (anti-TNF-?) majú svoje pevné miesto v liečbe zápalových chorôb, v etiopatogenéze ktorých hrá dôležitú úlohu prozápalový cytokín - tumor nekrotizujúci faktor-? (TNF-a). Patria medzi ne najmä nešpecifické črevné zápaly, reumatoidná artritída, psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída a psoriáza. Sú známe rôzne nežiaduce reakcie asociované s liečbou biologikami, táto prehľadová práca je venovaná tvorbe autoprotilátok a paradoxným autoimunitným reakciám asociovaným s biologickou liečbou inhibítormi TNF-?. U pacientov liečených biologickou terapiou sa pozoroval zvýšený výskyt antinukleárnych protilátok (ANA) a protilátok proti dvojvláknovej DNA (anti-dsDNA). Pozorovali sa pri liečbe všetkými inhibítormi TNF-?, najčastejšie však u pacientov liečených infliximabom. Väčšinu paradoxných autoimunitných reakcií tvoria kožné vaskulitídy, lupus-like syndrómy a psoriatické kožné lézie. Patomechanizmus týchto reakcií nie je presne známy, dá sa však predpokladať súhra viacerých patofyziologických procesov.
Kľúčové slová: inhibítory TNF-? – paradoxné autoimmunitné reakcie – psoriáza.
Lek Obz, 60, 2011, č. 7-8, s. 339 – 341.
- Paradoxical autoimmune reactions in patients with TNF-? inhibitors therapy
- Barbora DESATOVÁ, Tomáš ZAMBORSKÝ, Marian BÁTOVSKÝ
- Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 339 – 341.
Summary
Tumor necrosis factor-? inhibitors have become stable medication in the treatment of inflammatory diseases such as inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis, in which plays the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-? (TNF-?) an important role. Many side effects associated with biological therapy are well known, in this article we describe the development of autoantibodies and paradoxical autoimmune reactions associated with the anti-TNF-? therapy. In patients treated with biologicals we can observe the increased incidence of antinuclear antibodies and anti-double-stranded DNA antibodies. We can find them in patients treated with all TNF-? inhibitors, especially in inflimab treated patients. Cutaneous vasculitis, lupus-like syndromes and psoriatic lesions represent the majority of paradoxical autoimmune reactions. The pathophysiology of this paradoxical phenomenon is not well known, we can suppose the combination of various pathophysiogical mechanisms.
Key words: TNF-? inhibitors, paradoxical autoimmune reactions, psoriasis.
Úvod
Inhibítory tumor nekrotizujúceho faktora-? (anti-TNF-?) majú svoje pevné miesto v liečbe stredne ťažkých až ťažkých zápalových chorôb, v etiopatogenéze ktorých hrá dôležitú úlohu prozápalový cytokín – tumor nekrotizujúci faktor-? (TNF-?). Je to proinflamačný cytokín produkovaný rôznymi bunkami, ako sú aktivované lymfocyty T, keratinocyty a Langerhansove bunky (8). V organizme sa mení na solubilnú účinnejšiu formu, ktorá po nadviazaní sa na povrchové receptory cieľových buniek vedie ku kaskáde procesov zodpovedných za mediáciu zápalovej reakcie v organizme (16).
Infliximab, adalimumab a etanercept sú biologiká používané na liečbu reumatoidnej artritídy (RA), ankylozujúcej spondylitídy, psoriázy a prvé dve aj na liečbu Crohnovej choroby. Napriek evidentne dobrému účinku anti-TNF-? liečby pri chorobách s patogenézou sprostredkovanou bunkami T opisuje sa u týchto pacientov vznik paradoxných autoimunitných reakcií. Sú známe viaceré reakcie, od asymptomatických imunologických zmien až po život ohrozujúce autoimunitné choroby. Radíme medzi ne psoriázu (pustulóznu palmo-plantárnu formu, psoriasis vulgaris a psoriaziformné lézie), pyoderma gangrenosum, erythema multiforme, intersticiálne granulómové dermatitídy, leukocytoklastickú vaskulitídu, atopickú dermatitídu, systémový lupus erythematosus, lupus-like syndróm, antifosfolipidový syndróm, intersticiálne pľúcne choroby, serozitídy (1, 4). Výskyt paradoxných autoimunitných reakcií nie je presne známy, zdá sa však, že sú častejšie, ako sa predpokladalo. U najčastejšie sa vyskytujúcej paradoxnej autoimunitnej reakcie – psoriázy sa incidencia vo Veľkej Británii u pacientov s reumatoidnou artritídou na anti-TNF-? liečbe udáva 1,04/1000 ľudí za rok (10).
Etiopatogenéza
Paradoxné autoimunitné reakcie sú reakcie indukované inhibítormi TNF-?, infliximabom, adalimumabom a etanerceptom. Paradoxné preto, lebo inhibítory TNF-? u jedného pacienta autoimunitnú zápalovú chorobu liečia a u iného pacienta takúto chorobu vyvolávajú. Presný patomechanizmus tohto fenoménu zostáva nejasný, zdá sa, že nesúvisí s vekom pacienta ani s trvaním choroby. Predpokladá sa, že ide o „class effect“ inhibítorov TNF-?, pretože po zmene jedného inhibítora TNF-? za iný dochádza často k rekurencii paradoxnej autoimunitnej reakcie (2, 5).
Cohen vo svojej práci uvádza, že u časti pacientov môže byť prítomná predispozícia pre vznik anti-TNF-? indukovanej psoriázy, palmoplantárnej pustulózy (5). Títo pacienti majú zníženú expresiu TNF-? v ekrinných palmárnych potných žľazách a v koži (12). U pacientov so psoriázou sa zistil polymorfizmus génového promótora TNF-? a polymorfizmy – 38G>a a -308G>A sú považované za potenciálne rizikové faktory manifestácie psoriázy (11). Dá sa však predpokladať, že genetické faktory ovplyvňujúce TNF-? môžu ovplyvňovať aj nežiaduce reakcie inhibítorov TNF-?.
V patogenéze paradoxnej anti-TNF-? indukovanej psoriázy hrá dôležitú úlohu aj sieť cytokínov. TCD4+ aj TCD8+ lymfocyty tvoria IL-12, IFN-? a TNF-?, ktoré stimulujú keratinocyty k tvorbe ďalšej kaskády interleukínov. Interferón-? v spolupráci s inými molekulami ako TGF-?, IL-15 a IL-20 zvyšuje proliferáciu keratinocytov a bráni ich apoptóze (9, 14), čo všetko prispieva k indukcii a udržovaniu zápalu v koži.
Jednou z hypotéz patogenézy paradoxných autoimunitných reakcií je porušenie rovnováhy medzi TNF-?, hlavnou molekulou ovplyvňujúcou zápalové procesy v koži a interferónom-? (IFN-?), hlavným činiteľom v patogenéze psoriázy. IFN-? produkujú kožné plazmocytoidné dendritické bunky a zistilo sa, že majú vedúce postavenie vo včasnej fáze indukcie psoriázy (13). TNF-? znižuje proliferáciu kožných plazmocytoidných dendritických buniek a tým aj syntézu IFN-?. Podávanie inhibítorov TNF-? tak môže viesť k nekontrolovanej lokálnej tvorbe IFN-?, čo u niektorých pacientov spôsobuje vznik psoriázy (7). Vo väčšine
prípadov monoklonové protilátky ako infliximab a adalimumab, zodpovedné za výrazné zníženie aktivity TNF-?, sú asociované so vznikom nových prípadov psoriázy, kým etanercept, solubilný receptor TNF-?, spôsobuje malé zmeny v TNF-?, ktoré postačujú len na exacerbáciu atakov psoriázy u pacientov s už preexistujúcou chorobou (6).
Časové obdobie od začatia liečby inhibítormi TNF-? po indukciu paradoxných reakcií je však veľmi variabilné, najväčší počet prípadov psoriázy indukovanej anti-TNF-? sa zjavil do 9 mesiaca od začatia biologickej liečby (medián 6 mesiacov) (7). Vzhľadom na túto časovú variabilnosť nástupu paradoxných reakcií vyvstáva otázka vplyvu aj ďalších etiologických faktorov, ako napríklad infekcie, stresu, súčasného podávania iných liekov (16). Britská spoločnosť pre reumatologický register biologickej liečby udáva vyššiu incidenciu psoriázy u pacientov liečených adalimumabom v porovnaní s infliximabom (10).
Etiopatogenéza systémového lupus erythematosus nie je známa. TNF-? zvyšuje expresiu adhezívnej molekuly CD44, ktorá je potrebná pre fagocytózu apoptotických neutrofilov. Znížením expresie CD44 vplyvom anti-TNF-? dochádza k porušeniu klírensu apoptotického materiálu (4). Infliximab podávaný u pacientov s reumatoidnou artritídou vedie k signifikantnému zvýšeniu koncentrácie cirkulujúcich nukleozómov. Ich nahromadenie môže spôsobovať zvýšenie tvorby autoprotilátok u geneticky predisponovaných pacientov. Ďalšia z hypotéz hovorí, že supresiou odpovede lymfocytov Th1 prostredníctvom inhibítorov TNF-? dochádza k predilekčnému uplatneniu lymfocytov Th2, čo prispieva ku vzniku systémového lupus erythematosus. Blokáda TNF-? môže viesť k stimulácii humorálnej autoimunity prostredníctvom selektívnej inhibície indukcie cytotoxických lymfocytov T, ktoré by za fyziologických okolností potláčali aktiváciu B-buniek. Poslednou známou hypotézou je úloha baktériových infekcií, ktoré sa vo zvýšenej miere vyskytujú u pacientov liečených anti-TNF-? a súčasne predstavujú stimul pre polyklonovú aktiváciu lymfocytov B s tvorbou autoprotilátok (3). Klinická manifestácia systémového lupus erythematosus je zriedkavá, najčastejšie ide o izolované kožné prejavy v kombinácii s tvorbou autoprotilátok 50 % ANA, 25 % ACL a 15 % anti-DNA (3). Najčastejšie izolované kožné prejavy systémového lupus erythematosus vznikajú u pacientov liečených etanerceptom, serozitída sa najčastejšie pozoruje u pacientov liečených infliximabom.
Autoprotilátky
U pacientov liečených inhibítormi TNF-? sa opisuje vznik antinukleárnych autoprotilátok (ANA). Vermeire sa vo svojej prospektívnej štúdii zaoberá súvislosťou antinukleárnych protilátok so vznikom autoimunitných chorôb u pacientov liečených infliximabom. V súbore 125 pacientov s Crohnovou chorobou liečených infliximabom bola kumulatívna incidencia protilátok ANA 56,8 % po 24 mesiacoch liečby infliximabom. Protilátky pretrvávali viac ako rok po podaní poslednej infúzie, boli asociované so ženským pohlavím a s kožnými manifestáciami. U dvoch pacientov došlo k vzniku systémového lupus erythematosus, obaja mali pozitivitu antihistónových a ds-DNA protilátok a u jedného sa zjavila autoimunitná hemolytická anémia (15).
V prípade pacientov s reumatoidnou artritídou liečených inhibítormi TNF-? sa pozoroval vznik antikardiolipínových protilátok (3).
Liečba
V liečbe anti-TNF-? indukovaných paradoxných autoimunitných reakcií neboli zatiaľ vypracované jednoznačné postupy. Do úvahy treba brať závažnosť základnej choroby, pre ktoré je liečba anti-TNF-? podávaná, a súčasne závažnosť novovzniknutej autoimunitnej reakcie. Do úvahy prichádzajú viaceré možnosti:
- pokračovať v biologickej liečbe a pacienta častejšie sledovať,
- biologickú liečbu na určitý čas prerušiť a pacienta sledovať,
- biologickú liečbu úplne ukončiť a začať kauzálnu liečbu kortikoidmi alebo inými imunosupresívami.
Väčšina prípadov anti-TNF-? indukovanej psoriázy a psoriaziformných lézií nemá ťažký priebeh a dobre reaguje na lokálnu liečbu, takže prerušenie biologickej liečby je len zriedkavo nevyhnutné. V literatúre sú opisované prípady psoriaziformných lézií indukovaných podávaním dvoch rôznych blokátorov TNF-? u toho istého pacienta, čo podporuje hypotézu „class efectu“ týchto liečiv (2).
Záver
Paradoxné autoimunitné reakcie indukované inhibítormi TNF-? majú v súčasnosti stále častejšie podávanej biologickej liečby vzrastajúcu tendenciu. Cieľom článku bolo poukázať na existenciu tohto fenoménu aj napriek jeho neznámej incidencii a doteraz neobjasnenej patogenéze. Potrebné sú ďalšie prospektívne štúdie, ktoré by v budúcnosti priniesli viac svetla do tejto problematiky a ktoré by pomohli pri voľbe najvhodnejšieho terapeutického postupu.
Literatúra
1. AHDOUT, J., HALEY, J. C., CHIU, M.W.: Erythema multiforme during anti-tumor nectrosis factor treatment for plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol, 62, 2010, č. 5, s. 874-879.
2. ASLANIDIS, S., PYRPASOPOULOU, A., DOUMA, S., TRIANTAFYLLOU, A.: Tumor necrosis factor-a antagonist-induced psoriasis: yet another paradox in medicine. Clin Rheumatol, 27, 2008, s. 377-380.
3. BANDT, M., SIBILIA, J., LOËT, X., PROUZEAU, S., FAUTREL, B., MARCELLI, CH., BOUCQUILLARD, E., SIAME, J.L., MARIETTE, X.: Systemic lupus erythematosus induced by anti-tumor necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res Ther, 7, 2005, s. R545-R551.
4. BODUR, H., ESER, F., KONCA, S., ARIKAN, S.: Infliximab-induced lupus-like syndrome in a patient with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int, 29, 2009, s. 451-454.
5. COHEN, J.D., BOURNERIAS, I., BUFFARD, V., PAUFLER, A., CHEVALIER, X., BAGOT, M., CLAUDEPIERRE, P.: Psoriasis induced by tumor necrosis factor-? antagonist therapy: a case series. J Rheumatol, 34, 2007, č. 2, s. 380-385.
6. FIORENTINO, D.F.: The yin and yang of TNF-? inhibition. Arcg Dermatol, 143, 2007, č. 2, s. 233-236.
7. de GANNES, G.C., GHOREISHI, M., POPE, J., RUSSELL, A., BELL, D., ADAMS, S., SHOJANIA, K., MARTINKA, M., DUTZ, J.P.: Psoriasis and pustular dermatitis triggered by TNF-? inhibitors in patients with rheumatologic conditions. Arch Dermatol, 143, 2007, č. 2, s. 223-231.
8. GOTTLIEB, A.B.: Clinical research helps elucidate the role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-?) in the pathogenesis od T1-mediated immune disorders: use of targeted immunotherapeutics as pathogenetic probes. Lupus, 12, 2003, s. 192-196.
9. GRÖNE, A.: Keratinocytes and cytokines. Vet Immunol Immunopathol, 88, 2002, s. 1-12.
10. HARRISON, M.J., DIXON, W.G., WATSON, K.D., KING, Y., GROVES, R., HYRICH, K.L., SYMMONS, D.P.M.: Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumor necrosis factor ? therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis, 68, 2009, s. 209-215.
11. LI, C., WANG, G., GAO, Y., LIU, L., GAO, T.: TNF-? gene promoter -238G>A and -308G>A polymorphisms alter risk of psoriasis vulgaris: a meta-analysis. J Invest Dermatol, 127, 2007, s. 1886-1892.
12. MICHAELSSON, G., KAJERMO, U., MICHAELSSON, A., HAGFORSEN, E.: Infliximab can precipitate as well as worsen palmoplantar pustulosis: possible linkage to the expression of tumor necrosis factor-? in the normal plantar eccrine sweat duct? Br J Dermatol, 153, 2005, č. 6, s. 1243-1244.
13. NESTLE, F.O., CONRAD, C., TUN-KYI, A., HOMEY, B., GOMBERT, M., BOYMAN, O., BURG, G., LIU, Y.J., GILLIET, M.: Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-? production. J Exp Med, 202, 2005, č. 1, s. 135-143.
14. QUIN, J.Z., CHATURVEDI, V., DENNING, M.F., CHOUBEY, D., DIAZ, M.O., NICKOLOFF, B.J.: Role of NF-kappaB in the apoptotic-resistant phenotype of keratinocytes. J Biol Chem, 274, 1999, č. 53, s. 37957-37964.
15. VERMEIRE, S., NOMAN, M., van ASSCHE, G., BAERT, F., van STEEN, K., ESTERS, N., JOOSSENS, S., BOSSUYT, X., RUTGEERTS, P.: Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor ? treatment in Crohn’s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology, 125, 2003, č. 1, s. 32-39.
16. WOLLINA, U., HANSEL, G., KOCH, A., SCHÖNLEBE, J., KÖSTLER, E., HAROSKE, G.: Tumor necrosis factor-? inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform exanthemata. Am J Clin Dermatol, 9, 2008, č. 1, s. 1-14.
