• Nové poznatky o etiopatogenéze diabetického edému makuly
• ŠTEFANIČKOVÁ Jana
• Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 80 – 83

Súhrn
Napriek výrazným vedeckým pokrokom v etiopatogenéze diabetickej retinopatie táto choroba je stále hlavnou príčinou slepoty a zhoršenia zrakovej ostrosti v populácii produktívne­ho veku. Hlavným patogenetickým faktorom je hyperglyké­mia, ktorá spôsobuje poškodenie kapilár sietnice rôznymi mechanizmami. Autor opisuje aj ďalšie zmeny sietnice spôsobené diabetom mellitom: zmeny pigmentového epitelu sietnice, vitreomakulárnu trakciu, alteráciu perfúzie sietnice a genetické faktory. V ostatných rokoch sa zistilo, že cievny endotelový rastový faktor hrá rozhodujúcu úlohu v patoge­néze diabetického edému makuly.
Kľúčové slová: diabetický edém makuly – hyperglykémia – pericyt – cievny endotelový rastový faktor.
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 80 – 83

• New knowledge in the pathogenesis of diabetic macular edema
• ŠTEFANIČKOVÁ Jana
• Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 80 – 83

Summary
Despite scientific improvements in etiopathogenesis of diabetic retinopathy, this disease still remains a leading cause of blindness and vision impairment among working – age population. The main pathogenic mechanism is hyperglycemia, which causes retinal capillary damage by different mechanisms. In this article there are described also other changes in the retina caused by diabetes: retinal pigment epithelium changes, vitreomacular traction, retinal perfusion alteration and genetic factors. In recent years it was shown that vascular endothelial growth factor plays a crucial role in the patho­genesis of diabetic macular edema.
Key words: diabetic macular edema, hyperglycemia, pericyte, vascular endothelial growth factor.
Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 80 – 83

Diabetes mellitus (DM) a s ním spojený diabetický edém makuly (DEM) je najčastejšou príčinou slepoty medzi pracujúcou populáciou vo väčšine rozvinutých krajín. Na základe celosvetovo stúpajúceho počtu chorých s DM môžeme predpokladať, že v blízkej budúcnosti bude diabetická retinopatia a DEM naj­častejšou príčinou slepoty a zhoršenia centrálnej ostrosti zraku spolu s vekom podmienenou degeneráciou makuly. Aj na Slovensku stále pribúda chorých s diabe­tom mellitom. V r. 1995 bolo na Slovensku registrova­ných 201 315 diabetikov, v r. 2000 už bolo 256 138 a v r. 2008 až 302 361, čo predstavuje nárast viac ako o 50 % za 13 rokov. Z tohto počtu pacientov diabetická retinopatia sa zistila u 56 933 diabetikov (19).

Podľa Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (7), kde sa sledovala 25-ročná incidencia DEM u pacientov s typom 1 DM, sa vyskytovala až u 29 %. Vyššia incidencia DEM súvisela s mužským pohlavím, závažnejšími formami diabetickej retinopatie, vyššími hodnotami glykovaného hemoglobínu, vyššími hodno­tami systolického a diastolického tlaku a s fajčením. Závislosť medzi vznikom DEM a vyššími hodnotami glykovaného hemoglobínu a systolického krvného tlaku bola signifikantná.

Do dnešných dní patogenéza DEM nie je úplne jasná, ale nepochybne najdôležitejším patogenetickým faktorom je hyperglykémia. Zmeny na sietnici vznikajú na základe dvoch rôznych, ale úzko prepojených mechanizmov: ischémie sietnice ako dôsledku straty kapilárnej a artériovej perfúzie a edému sietnice ako dôsledku zrútenia vonkajšej (tvorenej pevnými spoje­niami pigmentového epitelu sietnice), ale najmä vnútornej hematookulárnej bariéry, tvorenej pevnými spojeniami medzi endotelovými bunkami ciev sietnice (obr. 1) (10).

• Obrázok 1. 56-ročný pacient s neproliferatívnou diabetickou retinopatiou pravého oka. Dĺžka trvania DM 12 rokov. Prítomný cystoidný edém makuly s tvrdými exsudátmi, mikroaneuryzmy, krvácania i ische­mické (vatovité) exsudáty
• Figure 1. Patient with nonproliferative diabetic retinopathy in right eye, 56 years old

Poruchy mikrocirkulácie pri diabetickej retinopatii

Poškodenie cievneho endotelu

Teória sorbitolovej akumulácie predpokladá odbú­ravanie zvýšenej koncentrácie glukózy sorbitolo-aldozo­reduktázovým enzýmovým mechanizmom, ktorý sa uplatňuje najmä v pericytoch sietnice. To by mohlo vysvetľovať izolovaný zánik pericytov sietnicových kapi­lár, ich apoptózu. Sorbitol sa akumuluje intracelulárne preto, že bunková membrána je pre túto látku ne­priestupná, čím dochádza k intracelulárnemu osmo­tickému edému. Zhrubnutím bazálnej membrány sa stráca kontakt medzi pericytmi a endotelovými bunkami a znižuje sa brzdiaci efekt pericytov na rozmnožovanie buniek endotelu. Strata pericytov spôsobuje lokálnu dilatáciu kapilár a vznik mikroaneuryziem. Mikro­aneu­ryzmy môžu byť hypercelulárne, vznikajúce proliferáciou endotelových buniek, a acelulárne, na podklade apop­tózy endotelových buniek a pericytov. Na vzniku mikroaneuryziem sa spolupodieľa i narušená sekrécia PDGF-? (platelet derived growth factor-?) (10, 15).

Pericyty na rozdiel od endotelových buniek sú veľ­mi citlivé na nedostatok glukózy. Dlhodobo zvýšená intracelulárna koncentrácia glukózy vedie k zníženiu množstva glukózového transportéra-1 a sekundárne k zníženiu prísunu glukózy do bunky. Tento paradoxný jav sa nazýva glukózové hladovanie a veľmi pravde­podobne vedie k apoptóze, najmä pericytov (16).

Hromadenie koncových produktov neenzýmovej gly­kácie (advanced glycation endproducts, AGEs) priamym pôsobením mení cievnu rigiditu, ale poškodzuje aj zložky spojivového tkaniva. Glykáciou kolagénu IV v bazálnych membránach vzniká glykovaný kolagén IV, ktorý je menej elastický (19).

Diacylglycerol spolu s kalciom a ďalšími látkami aktivuje proteínkinázu C. Enzýmová aktivita proteínki­názy C významne ovplyvňuje cievnu permeabilnosť a kontraktilnosť a poškodzuje aj medzibunkové spojenia (10, 15).

Glykácia proteínov membrány erytrocytov znižuje ich elasticitu a zvyšuje ich adhezívnosť, čo zhoršuje reologické vlastnosti krvi. Glykácia mení fyzikálno-chemické a biologické vlastnosti aj plazmatických proteínov. Prehlbovanie ischémie sietnice spôsobuje aj glykácia proteínov membrány trombocytov, čo zvyšuje ich agregačnú schopnosť, a tým tvorí dobré podmienky pre vznik mnohopočetných mikrotrombov v mikro­cirku­lácii sietnice.

Oxidačný stres poškodzuje aj endotel kapilár siet­nice, vzniká dysfunkcia endotelu, ktorá je tesne spojená so vznikom diabetickej mikroangiopatie. Mikrovaskulárna oklúzia je spôsobená zhrubnutím bazálnych membrán, poškodením a proliferáciou buniek endotelu, zmenami v erytrocytoch a zvýšenou priľnavosťou doštičiek a leu­kocytov (15). Hypoxia sietnice je lokalizovaná najmä na strednej periférii. Zvýšená koncentrácia glykovaného he­moglobínu (HbA1c), spojená s obsadením väzobného miesta pre 2,3-difosfoglycerát, môžu spôsobiť chronickú i intermitentnú hypoxiu u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou. Zabránenie účinku 2,3-di­fosfoglycerátu zvyšuje afinitu glykovaného hemoglobínu ku kyslíku a tým spôsobuje tkanivovú hypoxiu, najmä na venóznom konci kapilárneho riečiska. Rozvoj ischémie sietnice vedie k zvýšeniu tvorby cievneho endotelového rastového faktora (VEGF), ktorý je roz­hodujúcim faktorom pre neovaskularizáciu sietnice a vznik diabetického edému makuly (10).

Pri zmenách mikrocirkulácie sietnice ako prvé bývajú postihnuté prekapilárne arterioly, kapiláry a ve­nuly, neskôr sa pridružuje postihnutie väčších ciev. V dôsledku zrútenia vnútornej hematookulárnej bariéry sa tekutina primárne hromadí vo vonkajšej plexiformnej vrstve, neskôr sú poškodené i ostatné vrstvy sietnice (9). Vnútorná hematookulárna bariéra je tvorená pev­nými spojeniami medzi endotelovými bunkami kapilár sietnice – tight junctions a adherent junctions. Jej hlavnou úlohou je zabraňovať prieniku veľkých molekúl z krvi do extracelulárneho priestoru. Cievny endotelový rastový faktor môže indukovať fosforyláciu proteínov týchto pevných spojení – okludínu a ZO-1 a viesť k uvoľneniu pevných interendotelových spojení a k vzni­ku cievnych fenestrácií. Zároveň sa mení aj množstvo pinocytových vezikúl na intralúmenovej strane endo­telových buniek (6). Pôsobením týchto faktorov nastáva zvýšenie difúzie vody, makromolekúl a iónov do extracelulárneho priestoru. Dochádza k nerovnováhe filtrácie tekutiny do tkaniva na artériovom konci kapilárneho riečiska a absorpcie intersticiálnej tekutiny na venóznom konci kapilár. Naruší sa rovnováha medzi kapilárnym hydrostatickým tlakom a onkotickým tlakom v intersticiálnej tekutine. Ako výsledok porušenej priepustnosti steny kapilár vznikne v sietnici edém, bielkovinové a lipidové exsudáty a hemorágie z úniku krvných elementov (5).

Zvýšená leukostáza je jednou z prvých histologic­kých zmien pri diabetickej retinopatii a zjavuje sa ešte skôr, ako sa zistia prvé klinické príznaky diabetickej retinopatie. Leukocyty s glykovanými proteínmi v ich membráne majú veľký objem, rigidnú membránu, tendenciu priľnúť k endotelu ciev a produkujú toxický superoxidový radikál a proteolytické enzýmy. Tieto toxické radikály môžu poškodiť DNA bunky a narušiť rovnováhu medzi voľnými radikálmi a bunkovými obrannými antioxidačnými mechanizmami. Poškodené leukocyty sú menej deformovateľné a ľahšie uviaznu v kapilárnom riečisku, čo vedie k poškodeniu endo­telových buniek, kapilárnej neperfúzii (capillary drop-out) a k presakovaniu na fluoresceínovej angiografii.

Dôležitú úlohu pri vzniku diabetickej retinopatie spolu s VEGF má aj intercelulárna adhezívna molekula-1 (ICAM-1), ktorá sa zistila in vivo v bunkách sietnice a choriodey, i v leukocytoch migrujúcich do sklovca a sietnice pri diabetickej retinopatii. Predpokladá sa, že uvoľňovanie ICAM-1 ovplyvňujú cytokíny a koncové produkty neenzýmovej glykácie, napríklad VEGF-A (1, 17). Funatsu a spoluprac. (4) zistili vo vzorkách sklovca signifikantne zvýšenú koncentráciu intercelulárnej adhezívnej molekuly-1 (ICAM-1) a VEGF, čo korelovalo so závažnosťou diabetickej retinopatie. Vzájomné porovnanie ich koncentrácií tiež bolo signifikantne vý­znamné. Koncentrácia ICAM-1 a VEGF bola signifikant­ne vyššia pri DEM s rozsiahlejším presakovaním na fluores­ceínovej angiografii a korelovala s centrálnou hrúbkou makuly. Inhibíciou ICAM-1 sa dosiahla až 86% redukcia zrútenia hemato­okulárnej bariéry v počiatoč­ných štádiách diabetickej retinopatie. Zvýšené koncentrá­cie ICAM-1 sa namerali aj pri proliferatívnej diabetickej retinopatii (8).

Zistilo sa, že nielen VEGF, ale aj iné faktory, ktoré sa nachádzajú vo zvýšenom množstve v sklovci pri diabetickej retinopatii, majú vplyv na vznik a progresiu DEM: interleukín-6, faktor derivovaný zo strómy (stro­mal-derived factor) a angiopoietin II (4).

Na zrútenie a dysfunkciu vnútornej hematookulár­nej bariéry pôsobí aj matrixmetaloproteínáza-9, ktorej zvýšená koncentrácia sa zistila pri neovaskulárnych membránach diabetickej retinopatie. Na začiatku cho­roby znižuje vplyv endotelových buniek na formovanie a funkciu intercelulárnych spojení a v neskorších štá­diách aktívne spolupôsobí pri bunkovej smrti endo­telových buniek a pericytov (12).

V ischemickej sietnici sa uvoľňujú rôzne faktory stimulujúce angiogenézu, ako napríklad VEGF, ktorý je asi 50 000-krát účinnejší ako histamín. Faktory inhibície a stimulácie rastu nových ciev sú u zdravého jedinca normálne v rovnováhe. U diabetika je táto rovnováha posunutá v prospech stimulátorov, čoho následkom vzniká neovaskularizácia. Novotvorené cievy neobsa­hujú pericyty, sú málo odolné, ľahko praskajú a vznikajú preretinálne krvácania alebo krvácania do dutiny sklov­ca rôzneho rozsahu. Ak zaniknú v takejto cieve aj endotelo­vé bunky, mení sa táto na nepriechodný kanál (10, 11).

Poškodenie pigmentového epitelu sietnice

Fyziologický pigmentový epitel sietnice funguje ako selektívna permeabilná membrána medzi choriocapilla­ris a neuroretinou (vonkajšia hematookulár­na bariéra) a ako aktívny transportný systém. Jeho poškodenie je prítomné najmä pri difúznom diabetic­kom edéme makuly. Nastáva poškodenie pevných spojení (tight junctions) medzi bunkami pigmentového epitelu sietnice, čo vedie znova k zvýšeniu difúzie. U diabetika dochádza k nárastu koncentrácie sorbitolu v pig­mentovom epiteli sietnice a k primárnym zmenám osmotického gradientu a Na+-K+-ATP-ázovej aktivity. Spolu so zvýšenou intracelulárnou koncentráciou sorbitolu nastáva i pokles intracelulárnej koncentrácie myoinozitolu, čo tiež zapríčiní aj poruchu funkcie a štruk­túry bunkovej membrány (7). Týmto mechanizmom sa vysvetľuje najmä porucha metabolizmu buniek nervo­vého tkaniva, vrstiev gangliových buniek a nukleárnych vrstiev sietnice. V iniciálnych štádiách choroby sú ešte bunky pigmentového epitelu sietnice a okolité nepoškodené kapiláry schopné pumpovať zvýšený obsah tekutiny zo sietnice von. Pri dlhšom trvaní choroby však už tieto kompenzačné mechanizmy zlyhávajú a tekutina sa hromadí v sietnici alebo pod ňou (10).

Fyziologický rozsah foveolovej avaskulárnej zóny je 200 – 650 ?m. Pri perifoveolovej kapilárnej oklúzii dochádza k jej zväčšovaniu, vznikajú nepravidelnosti v tvare, zóny diskontuinity vo vnútornom kapilárnom prstenci a nastáva rozširovanie medzikapilárnych priestorov v okolitej kapilárnej sieti. K zhoršovaniu centrálnej ostrosti zraku a farebného videnia dochádza pri zväčšení foveolovej avaskulárnej zóny nad 1000 ?m (10, 15).

Vitreomakulárna trakcia

V minulých rokoch sa pozornosť vedcov upriamovala na význam trakcie či už epiretinálnej membrány, alebo vitreomakulárneho trakčného syndrómu v patogenéze diabetického edému makuly. Sebag a spoluprac. (13) pozorovali vysokú koncentráciu koncových produktov glykácie v sklovci, ktoré pravdepodobne poškodzujú štruktúru kolagénu a spôsobujú destabilizáciu gélovej štruktúry sklovca. Zadná kôra sklovca hrubne v dôsled­ku hromadenia koncových produktov neenzýmovej glykácie. V prípade neúplného odlúčenia zadnej kôry sklovca môže byť zosilnený ťah úponov sklovca na sietnicu, najmä v perifoveolovej oblasti, kde je membra­na limitans interna veľmi tenká. Dôležité postavenie v mechanizme vzniku vitreoretinálnej trakcie má časť sklovca bursa premacularis, ktorá pri čiastočnom odlúčení zadnej kôry sklovca zostáva veľmi často priložená k makule. Rozštiepenie zadnej kôry sklovca – vitreoschisis sa pozoruje najmä u diabetikov. Epireti­nálna membrána zvýrazňuje trakciu, a to spevnením adhézií medzi zadnou kôrou sklovca a povrchom sietnice, ako aj postupnou fibrocelulárnou organizáciou zadnej kôry sklovca so zhrubnutím, napnutím a zvý­raznením trakcie (5). Ak sa u pacienta s diabetickým edémom makuly zistí vitreomakulárna trakcia, je indikovaný na vitrektómiu pars plana.

Retinálna hyperperfúzia

Edém makuly môže vzniknúť i ako následok hyper­perfúzie sietnice pri dilatácii ciev spôsobenej diabetom. Kompenzačné zvýšenie prietoku krvi pri ischémii s následným zvýšením kapilárneho perfúzneho tlaku má za následok zvýšené presakovanie z kapilár (2). Hyperglykémia nepriamo zvyšuje krvný tok. Pericyty ako jediný autoregulačný mechanizmus postupne zanikajú. Zvýšený prietok krvi priamo poškodzuje aj bunky endotelu ciev sietnice. Zvyšuje sa syntéza prostaglandínov a oxidu dusnatého. Klesá koncentrácia myoinozitolu potrebného pri syntéze bunkových membrán a endotelínu (11). Vzostup hydrostatického tlaku pri artériovej hypertenzii môže tento stav ešte zhoršovať.

Úloha dedičnosti

Je dokázané na základe veľkých multicentrických štúdií, že vznik a progresia diabetickej retinopatie závisí od typu diabetu a celkovej kompenzácie. Ale aj u pa­cientov s rovnakým typom DM je rozdiel v progresii retinopatie i pri dlhodobom trvaní choroby. Cunha-Vaz (3) vo svojej 7-ročnej štúdii sledoval vznik a progresiu počínajúcej neproliferatívnej formy diabetickej retino­pa­tie a na základe svojho výskumu identifikoval 3 feno­typy:

Typ A: oči s reverzibilnými a relatívne malým abnormál­nym presakovaním na fluoresceínovej angiografii, nízka miera vzniku mikroaneuryziem a nerozšírená (fyziologická) foveolová avaskulárna zóna
Typ B: oči s pretrvávajúcim vysokým stupňom presako­vania na fluoresceínovej angiografii, vysoká miera vzniku mikroaneuryziem a nerozšírená (fyziologic­ká) foveolová avaskulárna zóna
Typ C: oči s premenlivým rozsahom presakovania na fluoresceínovej angiografii, vysoká miera vzniku mikroaneuryziem a abnormálna foveolová avasku­lárna zóna.

Typ A zahrnuje oči s pomalou progresiou nálezu na sietnici, typ B nazývame aj „mokrá“ exsudatívna forma diabetickej retinopatie a typ C predstavuje malé percento očí s abnormálnou foveolovou avaskulárnou zónou, ktorá sa môže zjaviť ako neskorá komplikácia typu A a B alebo predstavuje typ, ktorý veľmi rýchlo progreduje do ischemickej formy. Počas 7-ročného sledovania ani u jedného pacienta s typom A nevznikol diabetický edém makuly, a preto predpokladajú, že na rozvoj edému pri tomto type treba viac ako 7 ro­kov.

Na druhej strane pri type B (charakterizovaný vysokým stupňom presakovania na fluoresceínovej angiografii), vznikalo zrútenie hematookulárnej bariéry a pri type C so znakmi kapilárneho uzáveru, oveľa častejšie vznikol ťažký diabetický edém makuly s nut­nou laserkoagulačnou liečbou, incidencia 42 % a 50 %. Na základe týchto pozorovaní autori konštatujú, že prognóza a progresia diabetickej retinopatie ako mikro­vaskulárnej komplikácie DM, je podmienená rozma­nitosťou rôznych genetických polymorfizmov. Zároveň jej vývoj ovplyvňuje koncentrácia HbA1c, ktorá je tiež čiastočne geneticky determinovaná a čiastočne závisí od individuálneho manažmentu diabetu (14).

Záver

Bez znalosti patogenézy diabetického edému makuly nie je možné dosiahnuť lepšie výsledky v liečbe týchto pacientov. Zvýšená produkcia cievneho endo­telového rastového faktoru VEGF pri diabetickej retinopatii sa zdá byť najdôležitejším faktorom pre vznik edému makuly. Blokovaním účinku endotelového rasto­vého faktoru je možné zastaviť progresiu tohto ochore­nia sietnice. Vývoj v genetickej diagnostike v oftalmológii nám v budúcnosti viac napovie o rôznych podtypoch diabetickej retinopatie, čím umožní presnejšie a se­lektív­nejšie zasiahnuť v liečbe diabetického edému makuly.

Literatúra

1.    AIELLO, L.P., AVERY, R.L., ARRIGG, P.G., KEYT, B.A., JAMPEL, H.D., SHAH, S.T., PASQUALE, R.T., THIEME, H., IWAMOTO, M.A.: Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med, 331, 1994, č. 22, s. 1480-1487.
2.    BURGANSKY-ELIASH, Z., NELSON, D.A., BAR-TAL, O.P., LOWENSTEIN, A., GRINVALD, A., BARAK, A.: Reduced retinal blood flow velocity in diabetic retinopathy. Retina, 30, 2010, č. 5, s. 765-773.
3.    CUNHA-VAZ, J.: Characterization and relevance of different diabetic retinopathy phenotypes. Dev Ophthalmol, 39. Basel: Karger, 2007, s. 13-30.
4.    FUNATSU, H., YAMASHITA, H., SAKATA, K., NOMA, H., MIMURA, T., SUZUKI, M., EGUCHI, S., HORI, S.: Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema. Ophthalmology, 112, 2005, č. 5, s. 806-816.
5.    GANDORFER, A., MESSMER, E., ULBIG, M.W., KAMPIK, A.: Resolution of diabetic macular edema after surgical removal of the posterior hyaloid and the inner limiting membrane. Retina, 20, 2000, č. 2, s. 123-133.
6.    JOUSSEN, A.M., SMYTH, N., NIESSEN, C.: Pathophysiology of diabetic macular edema. Dev Ophthalmol, 39. Basel: Karger, 2007, s. 1-12.
7.    KLEIN, R., KNUDTSON, M.D., LEE, K.E., GANGNON, R., KLEIN, B.E.K.: The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, XXIII: The twenty – five year incidence of macular edema in persons with type I diabetes. Ophthalmology, 117, 2010, č. 1, s. 497-503.
8.    LIMB, G.A., CHIGNELL, A.H., COLE, C.J., GREEN, W.T., WEBSTER, L., HOLLIFIELD, R.D., DUMONDE, D.C.: Intercellular adhesion molecule-1 in proliferative vitreoretinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci, 38, 1997, č. 5, s. 1043-1048.
9.    MEYER, C.: Current treatment approaches in diabetic macular edema. Ophthalmologica, 221, 2007, č. 2, s. 118-131.
10.    PONŤUCH, P., STRMEŇ, P., KRAHULEC, B., VOZÁR, J.: Diabetická nefropatia, retinopatia, neuropatia. 1. vyd. Martin: Osveta, 1993, 154 s.
11.    POTOCKÝ, M.: Súčasné názory na patogenézu diabetickej retinopatie. Bratisl Lek Listy, 100, 1999, s. 66-69.
12.    SALZMANN, J., LIMB, G.A., KHAW, P.T., GREGOR, Z.J., WEBSTER, L., CHIGNELL, A.H., CHARTERIS, A.G.: Matrix metalloproteinases expression in human retinal microvascular cells. Br J Ophthalmol, 84, 2000, č. 4, s. 1091-1096.
13.    SEBAG, J., BUCKINGHAM, B., CHARLES, M.A., REISER, K.: Biochemical abnormalities of vitreous in humans with proliferative diabetic retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 110, 1992, č. 10, s. 1472-1476.
14.    SNIEDER, H., SAWTELL, P.A., ROSS, L., WALKER, J., SPECTOR, T.D., LESLIE, R.D.: HbA1c levels are genetically determined even in type 1 diabetes. Evidence from healthy and diabetic twins. Diabetes, 50, 2001, č. 12, s. 2858-2863.
15.    SOSNA, T., BOUČEK, P., FIŠER, I.: Diabetická retinopatie. 1. vyd. Praha: J. Cendelín, 2001, 255 s.
16.    SOSNA, T.: Současné názory na vznik diabetickej retinopatie. Čas Lék Čes, 141, 2002, č. 22, s. 697-701.
17.    VLASSARA, H., FUH, H., DONELLY, T., CIBULSKY, M.: Advanced glycation endproducts promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med, 1, 1995, č. 4, s. 447 – 456.
18.    ZDRAVOTNÍCKA ŠTATISTIKA. Činnosť diabetologických ambu­lancií v SR 2008. Bratislava : Národné centrum zdravotníckych informácií, 2009, 20 s.
19.    ZLATOŠ, L.: Endokrinná časť pankreasu. s. 990-1016. In: HULÍN, I. a spoluprac.: Patofyziológia. 7. vyd. Bratislava: SAP, 2009, 1288 s.