• Nové typy prenosnej rezistencie na antibiotiká
• Jana BLAHOVÁ, Marta Babálová, Kvetoslava Králiková, Vladimír Krčméry, Radko Menkyna, Ivan ROVNÝ
• Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 76 – 79

SÚHRN
Približne v ostatných 20 rokoch (v poslednej dekáde 20. storočia a v prvej dekáde súčasného storočia) sa zjavili nové, zásadné skutočnosti o vzniku a šírení sa prenosnej rezistencie na mimoriadne dôležité chemoterapeutiká a antibiotiká. V 90. rokoch 20. storočia boli objavené prenosné gény rezistencie na fluorochinolóny (qnr). Zakrátko nato boli opísané nové nezvyčajné mechanizmy prenosnej rezistencie na tieto che­moterapeutiká – varianty génov aac (kódujúcich rezistenciu na aminoglykozidy gentamicín, amikacín a ďalšie). Dokázalo sa, že aj gény qnr celkom nezvyčajným spôsobom mobilizujú k transferu nepríbuzný gén mecA, ktorý kóduje rezistenciu na meticilín a oxacilín pri S. aureus (MRSA). Krátko za sebou boli opísané až tri nové mechanizmy prenosnej rezistencie na dôležité karbapenémové antibiotiká – imipeném alebo meropeném. Týmto negatívnym zmenám, ohrozujúcim účin­nosť mnohých antibiotík na celom svete („global extension of resistance“), treba zabrániť monitorovaním dynamiky rezistencie mikróbov, racionalizáciou podávania antibiotík a veľmi striktným zachovávaním a dodržiavaním princípov a pravidiel nemocničnej hygieny, ale najmä prevenciou nozokomiálnych nákaz.
Kľúčové slová: rezistencia baktérií na antibiotiká – mechaniz­my rezistencie – prenosné gény rezistencie – génov aac, qnr, mecA.
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 76 – 79

• New types of transferable antibiotic resistance
• Jana BLAHOVÁ, Marta Babálová, Kvetoslava Králiková, Vladimír Krčméry, Radko Menkyna, Ivan ROVNÝ
• Lek Obz, 60, 2011, 2, p. 76 – 79

SUMMARY
In about twenty recent years new principal changes emerged in the field of transferable resistance of bacteria to important antibiotics. Genes of transferable resistance to fluoroquinolones (qnr) were discovered worldwide, and new genes of resistance to these drugs emerged, as well, in the beginning of this century. These are variants of existing genes aac which code transferable resistance to aminoglycosides. Moreover, qnr genes were found to mobilize for transfer unrelated genes mecA, coding non-transferable resistance to meticillin in S. aureus (MRSA).
Three quite new mechanisms of resistance were discovered to meropenem and other carbapenems. Metallo-lactamase (MBL), Klebsiella carbapenemase (KPC) and a new variant of oxacillinase, which achieved a global expansion and devaluate the effectiveness of these reserve drugs. Thus, it is important to rationalize the use of antibiotics and monitor the dynamics of emerging resistance, as well as to preserve strictly the rules of hospital hygiene and of preventive medicine.
Key words: antibiotic resistance, mechanisms of resistance, new aspects of transferable resistance, gens aac, qnr, mecA.
Lek Obz, 60, 2011, č. 2, s. 76 – 79

Úvod

Nové a nečakané typy rezistencie na určité antibaktériové látky akoby sa zjavovali s dosť zničujúcou a nečakanou pravidelnosťou. V 80. rokoch 20. storočia sa zrazu vyskytli nové typy rezistencie na nové betalaktámové antibiotiká pri Enterobacteriaceae (tzv. ESBL – Extended-Specrum Beta-Lactamase), napríklad kmene produkujúce nové laktamázy typu CTX-M (11, 16). Tieto im poskytujú nečakanú rezistenciu na novoobjavené a veľmi účinné cefalosporíny 3. a 4. generácie (cefotaxim, ceftazidim a i.). Tieto boli odolné proti zničujúcemu účinku dovtedy produkovaných tzv. Amp- a Tem-laktamáz (1). Prvé objavy širokospektro­vých enzýmov ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lacta­mase) pri kmeňoch K. pneumoniae a Serratia rezistent­ných na cefotaxim z univerzitných kliník vo
Frankfurte (7) sa vykonali v našich laboratóriách.

Ich novosť a neočakávanosť bola znásobená prenosným charakterom ich génov, takže široká paleta penicilínov a cefalosporínov sa stala rýchlo neúčinná.

Podobne v 90. rokoch dvadsiateho storočia sa zjavili prvé správy o objavoch prenosnosti rezistencie mikróbov na fluorochinolónové chemoterapeutiká (10). Gény qnr kódujúce reverzné pentapeptidy, chrániace mikróbové enzýmy účinné pri syntéze DNA mikróbov pred účinkami fluorochinolónov, sú prenosné z rezistentných mikróbov na citlivé kmene (2). Následkom toho sa rýchle mení situácia v účinnosti fluorochinolónov na fenomén rezistencie mikróbov na tieto antibiotiká. V roku 2006 sa však zjavili aj ďalšie mechanizmy rezistencie na fluorochinolóny, ktoré sú takisto rýchlo prenosné na dosiaľ ešte citlivé mikróby. Je to prekvapujúco tzv. variant génu aac(6´) pre enzým aminoglykozid-acetyltransferáza (aac(6´)Ibcr, cr variant (12, 14, 17).

S naznačenou a uvedenou akoby pravidelnosťou sa začiatkom tohto storočia zjavuje nový a mimoriadne nebezpečný mechanizmus prenosnej rezistencie na dosiaľ dobre účinné a špeciálne rezervné antibiotiká – karbapenémy (imipeném, meropeném). Ide o viac­stup­ňový rýchlo sa rozvíjajúci a zničujúci proces náhleho vzniku neúčinnosti na tieto nevyhnutne potrebné a dosiaľ široko účinné antibiotiká. Pravda, prvé prenosné gény rezistencie na imipeném a meropeném sa zjavujú ešte v 90. rokoch. Sú to prvé objavy imp génov v Japonsku (8) a vim génov v Taliansku, patriacich do skupiny tzv. metalo-laktamáz. Tieto majú ako kofaktor účinnosti neobyčajný fenomén – zinok. Zatiaľ čo ESBL sa zisťujú tzv. dvojdiskovým testom, MBL pomocou prekríženia prúžku napojeného EDTA s prúžkom imi­penému (prúžky E TEST firmy Biodisk, Solna, Švédsko).Takisto exoticky pochádzajú z mikróbov Steno­trophomonas (Pseudomonas) maltophilia, kde ich ako zvláštnosť objavil S. Mitsuhashi a jeho skupina v Japon­sku ešte v 80. rokoch 20. storočia. Lenže proces transferabilnosti spôsobil, že gény pre tieto metalo-enzýmy (označované ako MBL – Metallo-betalacta­mase) sa na tzv. plazmidoch alebo integrónoch rýchlo pretransferovali zo S. maltophilia do klinicky veľmi závažných mikróbov P. aeruginosa, Acinetobacter a ďal­ších (5).

Klebsiella pneumoniae karbapenemázy – KPC enzýmy

K tomuto vývoju pristupuje od začiatku roku 2000 nový zničujúci fenomén inaktivácie a prenosnej rezistencie na imipeném, meropeném a ďalšie karbapenémy – transfer KPC-enzýmov (22). Gény pre tieto enzýmy paradoxne a neočakávane vznikli a zjavili sa masovo pri kmeňoch Klebsiella pneumoniae – preto sa aj označujú ako KPC – Klebsiella pneumoniae Carbapenemases. Sú nezvyčajné v tom, že nie sú to metalo-betalaktamázy, ale patria do skupiny tzv. serínových laktamáz triedy A. Patrili tam pôvodné AMP- a TEM-laktamázy, prenášajúce rezistenciu na ampicilín, karbenicilín a tikarcilín. Tieto sú blokované prídavkom klavulanátu (napr. v preparáte typu Aug­mentin). Explozívnemu vzniku a šíreniu týchto génov z bohatého zdroja klinicky veľmi negatívne významných mikróbov treba venovať maximálnu pozornosť, lebo aktuálne hrozí strata klinickej použiteľnosti takých nenahraditeľných a dôležitých rezervných antibiotík, ako je imipeném, meropeném a ďalšie karbapenémy.

Enzým KPC, kódujúci rezistenciu na meropeném, bol prvý raz izolovaný v r. 1996 od pacienta v USA (15, 22). Za relatívne krátky čas sa však rozšírili po celých Spojených štátoch a vďaka najmä medzinárodnému cestovaniu alebo následnému ošetrovaniu pacienta vo viacerých zemiach do ďalších krajín zemegule (15). Táto „klonová expanzia“ sa týka predovšetkým tzv. ST-258 (ST – Sequence Type), ktorý predstavuje až 70 % všetkých kmeňov K. pneumoniae produkujúcich KPC v Severnej Amerike (15).

Enzýmy KPC sa klasifikujú najčastejšie podľa sché­my, ktorú vypracoval ešte Ambler pri klasifikácii prvých penicilináz. Karbapenemázy sa zadeľujú do tried betalaktamáz A, B, alebo D (15). Do triedy A patria KPC-enzýmy, do triedy B metalo-betalaktamázy (kódované imp a vim génmi) a do triedy D najnovšie objavené oxacilinázy (9, 15). Triedy A a D predstavujú tzv. serínové betalaktamázy (KPC enzýmy a oxacilinázy). Pri nich faktorom hydrolytickej aktivity proti molekule penicilínu je zvyšok molekuly aminokyseliny serínu. Do triedy B betalaktamáz patria karbapenemázy – metalo-laktamázy (MBL), pri ktorých kofaktorom aktivity je zinok. Okrem pravých karba­penemáz (MBL, KPC atď.) existujú aj modifikované enzýmy „oxacilinázy“, ktoré štiepia aj karbapenémy (17), alebo oxacilinázy patriace do skupiny D beta­laktamáz (9).

Hoci prenosné gény pre metalo-laktamáízy (MBL), inaktivujúce imipeném a meropeném (gény imp a vim), boli identifikované už začiatkom 90. rokov 20. storočia, a to najmä pri imipeném rezistentných P. aeruginosa (15, 18), nevyskytujú sa často v USA a nepredstavujú tam väčšiu hrozbu pre účinnosť meropenému a ďalších karbapenémov. Zato „príchod“ ďalších génov pre enzýmy inaktivujúce meropeném predstavuje stále väčšie nebezpečenstvo. Práve KPC enzýmy, pôvodne izolované z klebsiel, ktoré sa rýchlo a vo veľkej miere stávajú rezistentné na meropeném a ďalšie betalaktámy, sú v súčasnosti najčastejšie sa vyskytujúce karba­penemázy, a to nielen v USA, ale i v mnohých ďalších krajinách (15). Karbapenemázy hydrolyzujú nielen imi­peném alebo meropeném, ale aj ďalšie betalaktámové antibiotiká – penicilíny a cefalosporíny, s výnimkou aztreonámu, ktorý býva na kmene produkujúce karba­penicilinázy účinný.

Po izolácii prvých kmeňov K. pneumoniae s karba­penemázou KPC-1 od pacienta v USA (v Severnej Karolíne) v r. 1996 (22) sa za ďalších 5 rokov rozšírili kmene s KPC najmä vo východnej časti USA (New York, New Jersey). Nastala rýchla klonová expanzia kmeňov s KPC-1, pritom až 70 % kmeňov patrí k jed­nému klonovému typu ST (Sequence Type) 258. Za krátky čas, približne od r. 2003 sa kmene tohto typu rozšírili do celého sveta (13). Tomu výdatne prispieva medzinárodné cestovanie (15). Kmene produkujúce KPC-3 od pacientov z Francúzska a Izraela sú geneticky identické s kmeňmi z USA (15).

Varianty KPC sú klasifikované na základe mutácie jedinej aminokyseliny do tried KPC-1 až KPC-10. Nastala, ako sme uviedli, rozsiahla celosvetová expanzia najmä typov KPC-2 a KPC-3. Okrem toho vzniká široká diseminácia génov kódujúcich KPC do ďalších druhov mikróbov, najmä E. coli, Citrobacter alebo Serratia spp. Nachádzajú sa aj v kmeňoch Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter, ktoré sú zvlášť problémové (15).

Gény KPC bývajú lokalizované na prenosných gene­tických elementoch baktérií, najčastejšie na transpozóne Tn 4401, ktorý je súčasťou mnohých DNA plazmidov, a sprostredkováva ich transfer medzi baktériami (20). Čo je však mimoriadne negatívne významné, je pripájanie sa ďalších plazmidov, transpozónov a integrónov kódujúcich rezistenciu na ďalšie druhy antibiotík práve prostredníctvom uvedeného transpozónu Tn 4401. Na transpozóne Tn 4401, obsahujúcom gény pre KPC, sa nachádzajú často gény pre iné laktamázy (TEM, SHV, ESBL), často pre rezistenciu na viac druhov ďalších antibiotík, nielen na betalaktámy, napríklad gény pre plazmidovú, prenosnú rezistenciu na fluorochinolóny, aminoglykozidy a ďalšie antibiotiká. To vedie k vzniku a šíreniu fenotypu prenosnej multirezistencie na počet­né antibiotiká pri mikróboch (13, 15). Tieto komplexy sa pri rôznych klinických situáciách – najmä u dlhodobo liečených pacientov v zdravotníckych zariadeniach - ľahko pretransferujú medzi rôzne druhy mikróbov. Bol opísaný následný transfer KPC-3 medzi tromi druhmi baktérií u dlhodobo hospitalizovaných pacientov, a to napr. z Klebsiella pneumoniae na E. coli a neskôr aj na Serratia spp. (20).

Rezistencia na betalaktámové antibiotiká pri entero­baktériách je často spôsobovaná súčasným pôsobením rôznych mechanizmov – stratou tzv. porínov, transportu antibiotík do buniek, činnosťou tzv. efluxnej pumpy alebo činnosťou rôznych druhov betalaktamáz. Karba­penémorezistentné Pseudomonas aeruginosa spolu produkovali MBLVIM metalolaktamázy a   enzýmy ESBL a boli panrezistentné – totálne rezistentné (3).

Pri kmeňoch baktérií, ktoré produkujú KPC enzýmy, sa zvyšuje ich negatívny klinický význam, pretože terapeutické opcie, teda liečebné možnosti infekcií nimi vyvolaných, sa výrazne znižujú a mortalita pacientov závažne narastá (15). Mnohé kmene baktérií ostávajú citlivé už len na kolistín – polymyxín, či tigecyklín, s vážnymi vedľajšími účinkami. Mikróby produkujúce KPC komplikujú profylaxiu pri závažných medicínskych výkonoch, ako sú transplantácie, prijímanie mechanickej ventilácie, dlhší pobyt v zdravotníckom zariadení a pod. Pacienti majúci infekciu mikróbmi produkujúcimi KPC vykazujú 48% mortalitu v porovnaní s 26% mortalitou pacientov infikovaných na karbapeném citlivými kmeň­mi (15).

Hlavným prostriedkom boja proti infekciám spôsobo­vaným mikróbmi produkujúcimi KPC ostáva teda prísne a všestranné dodržiavanie hygienickopreventívnych me­tód, zamedzovanie kontaktov pacientov, aktívny dohľad, racionálna antibiotická politika vrátane detailného monitorovania vývoja rezistencie. Kým sa nevyvinú nové terapeutické prostriedky, platí pravidlo, že „trochu prevencie má väčšiu hodnotu ako mnoho liekov na liečenie“ (15).

Oxacilinázy v Acinetobacter spp. kódujúce rezistenciu na imipeném

Výskyt génov a produkcia enzýmov typu oxacilinázy sa paradoxne zistila v klinicky veľmi významných problémových baktériách Acinetobacter spp. Tieto enzýmy patria medzi betalaktamázy molekulovej triedy D (9, 15). Sú kódované hlavne génmi blaOXA-23, v niektorých zemiach (USA, Španielsko a i.) aj génmi blaOXA-40 alebo blaOXA-58. Našli ich v arabských zemiach, v Číne, na Taiwane a v iných zemiach (9). blaOXA gén je v baktériovom plazmide ohraničený inserčnými sekvenciami ISAba-1 alebo ISA ba-3, ako sa zistilo v transpozóne Tn 2006 (9, 16).

Nové mechanizmy prenosnej rezistencie na fluorochinolóny

Prenosná rezistencia na fluorochinolóny sa prvý raz zistila v polovici 90. rokov dvadsiateho storočia (10, 12). Zistilo sa, že gény kódujúce rezistenciu na fluorochinolóny, označované ako qnr, kódujú produkciu tzv. pentapeptidov, označovaných ako „repeat proteins Qnr“ (2, 19). Tieto chránia enzýmy baktérií, ktoré sú cieľom inhibičného účinku fluorochinolónov (DNA-gy­ráza a DNA-topoizomeráza) pred nadviazaním a pred inhibíciou účinkami fluorochinolónov. Transferabilnosť génov qnr sa niekedy dokazuje konjugačným prenosom na citlivé kmene až po ich mobilizácii v početných cykloch delenia buniek (2).

V r. 2006 bol objavený ďalší prenosný gén rezistencie na fluorochinolóny (17), ktorý má zrejme veľmi zvláštny a individuálny pôvod. Tento gén, označovaný ako aac(6´)-1b (6), je molekulový variant acetyltransferázy aminoglykozidových antibiotík – gen­tamicínu či amikacínu. Gén a jeho varianty kódujú enzýmy, ktoré modifikujú fluorochinolóny tým, že acetylujú ich molekulu. Teda podobne ako v prípade oxacilináz, variantných enzýmov produkovaných na karbapenémrezistentnými kmeňmi Acinetobacter, nový a originálny mechanizmus rezistencie na karbapenémy vzniká modifikáciou molekuly rezistencia na iné druhy antibiotík, takže tieto inaktivujú aj karbapenémové antibiotiká.

Gény pre prenosnú rezistenciu na fluorochinolóny, qnr, sa v rezistentných bunkách často spájajú s inými génmi prenosnej rezistencie na penicilíny a cefalospo­ríny, napríklad s génmi blaTEM a/alebo s génmi blaSHV (SHV – sulfanyl variable K. pneumoniae) a ESBL, kódujúcimi rezistenciu na ampicilín, karbenicilín, cefalosporíny, ako aj s génmi CTX-M, kodujúcimi rezistenciu na cefotaxim, spojenými na jednom prenosnom R plazmide (21). Napríklad v Holandsku kmene Salmonella spp. súčasne kódujú produkciu laktamáz typu TEM, SHV, ESBL (CTX-M) a Qnr.

Proteíny, kódované prenosnými plazmidovými génmi qnr, blokujú nadviazanie sa fluorochinolónov na baktériové DNA-topoizomerázy. A nový mechanizmus prenosnej rezistencie, získaná schopnosť produkcie enzýmov typu acetytransferázy vedie k acetylácii a inaktivácii fluorochinolónov (12) (cr variant génu aac(6´)-Ib).

Záver

Nové mechanizmy prenosnej rezistencie, objavené v nedávnej minulosti a v súčasnosti, sú vážnou výzvou na opatrenia na zábranu „global expansion“ celosveto­vo rýchlo postupujúcej straty účinnosti mnohých dôležitých antibiotík. Až dva mechanizmy prenosnej rezistencie na často užívané chemoterapeutiká fluoro­chinolóny sa čoraz častejšie dokazujú aj v našich podmienkach. Prenosy génov rezistencie qnr a najnovší vznik ďalšieho, celkom neočakávaného mechanizmu prenosnej rezistencie (aac-6) stále a celosvetovo zvyšuje počty na chinolóny rezistentných kmeňov.

Gény qnr podľa najnovších zistení (C. WENISCH, Antibiotika-Monitor 26, 2010, s. 21) dokážu dokonca mobilizovať k transferu gény rezistencie na nepríbuzné antibiotiká meticilín-oxacilín (mecA) pri kmeňoch S. au­reus. Prenos rezistencie na meropeném sa uskutočňuje transferom génu metalo-laktamáza (MBL), ale najnovšie explozívne a celosvetovým prenosom génov KPC – karbapenemáz triedy A vznikajúcich v kmeňoch Kleb­siella pneumoniae. K tomu pristupujú novovznikajúce varianty oxacilináz (triedy D) kódujúce a prenášajúce rezistenciu aj na meropeném. Schopnosť niektorých už známych génov prenosnej rezistencie (napr. qnr) mobilizovať k transferu dosiaľ neprenosné gény re­zistencie na celkom odlišné antibiotiká (mecA) nazna­čuje možnosť celosvetového rozširovania panrezistencie kmeňov najmä baktérií vyvolávajúcich nozokomiálne infekcie. Je preto potrebné racionalizovať chemoterapiu antibiotikami, monitorovať dynamiku zmien účinnosti antibiotík, zisťovať ich prenosnosť a striktne dodržiavať zásady preventívnej medicíny a nemocničnej hygieny.

Literatúra

1.    Anderson, E.S., Datta, N.: Resistance to penicillins and its transfer in Enterobacteriaceae. Lancet, 191, 1965, s. 407-409.
2.    Babálová, M., Bartoníková, N., Blahová, J., Králiková, K., Krčméry, V., Menkyna, R., Rovný, I.: Mobilizácia k transferu rezistencie na fluorochinolóny. Lek Obz, 57, 2009, s. 292-294.
3.    Glupczynski, Y., Bogaerts, P., Replano, A.: Detection and characterization of class A ESBL producing P. aeruginosa isolates. J Antimicrob Chemother, 65, 2010, s. 866-871.
4.    GOREN, M.G., CARMELI, Y., SCHWABER, M.J., CHMELNITSKY, I., SCHECHNER, V., NAVON, S.: Transfer of carbapenem-resistant plasmid from K. pneumoniae ST258 to E. coli in patient. Emerg Inf Dis, 16, 2010, s. 1014-1017.
5.    Jacoby, G.A., Munoz-Price, L.S.: Mechanisms of disease. N Engl J Med, 352, 2005, s. 380-390.
6.    Jang, I., Zhou, Z., Qian, I.: Plasmid-mediated quinolone resistance qnr and aac(6)-Ib in ESBL producing E. coli and K. pneumoniae. J Antimicrob Chemother, 61, 2008, s. 1003-1006.
7.    Knothe, H., Shah, P., KrČmÉry, V., Mitsuhashi, S.: Transferable resistance to cefotaxime, cefamandole and cefuroxime in nosocomial Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection, 11, 1983, s. 315-318.
8.    Kouda, S., Ohara, M., Onodera, M.: Increased prevalence and clonal dissemination of P. aeruginosa with the blaIMP gene casette. J Antimicrob Chemother, 64, 2009, s. 46-51.
9.    Magnier, P.D., Bindayna, K.M., Poirel, L., Nordmann, P.: Diversity of plasmid mediated carbapenem-hydrolysing oxa­cillinases among carbapenem resistant Acinetobacter. J Antimicrob Chemother, 63, 2009, s. 1071-1077.
10.    Martinez, L., Pascual, A., Jacoby, G.A.: Quinolone resistance from transferable plasmid. Lancet, 351, 1998, s. 797-799.
11.    Minarini, L., Poirel, L., Trevisani, N.: Predominance of CTX-M-type ESBL genes. Diagn Inf Dis, 65, 2009, s. 202-206.
12.    Nazik, H., Ilktac, M., Ougen, B.: Prevalence of qnrA, qnrB, qnrS and aac (6´)-Ib-cr among ESBL-positive and ciprofloxacin resistant isolates. J Chemother, 21, 2009, s. 219-221.
13.    Nordman, P., Cuzon, G., Naas, T.: The real threat of K. pneumoniae carbapenemases producing bacteria. Lancet Inf Dis, 9, 2009, s. 228-236.
14.    Pitout, J.D., Wei, Y., Church, D.: Surveillance of plasmid-mediated quinolone resistance: The emergence of aac(6)-Ib.cr. J Antimicrob Chemother, 61, 2008, s. 999-1002.
15.    Price, S.M., Quinn, J.P.: The spread of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Clin Inf Dis 49, 2009, s. 1739-1741.
16.    Poirel, L., Nordman, P.: Carbapenem resistance in Acineto­bacter. Clin Microbiol Inf, 12, 2006, s. 826-836.
17.    Robicsek, A., Straklawitz, J., Jacoby, G.: Fluoroquinolone-modifying enzyme – a new adaptation of aminoglycoside-acetyltransferase. Nat Med, 12, 2006, s. 83-88.
18.    Queenan, A.M., Bush, K.: Carbapenemases. Clin Microbiol Rev, 20, 2007, s. 400-458.
19.    Rodrigues-Martinez, J.M., Briales, A., Velasco, C.: Mutational analysis Q quinolone resistance in the plasmid encoded pentapeptide repeat proteins QnrA, QnrB and Qnr S. J Antimicrob Chemother, 63, 2009, s. 1128-1134.
20.    Sidjabad, H.: Inter species transfer of KPC genes in single patients. Clin Inf Dis, 49, 2009, s. 1736-1738.
21.    Veldman, K., Dieblix, C., Zanabergen, A.: Characterization of mutidrug resistant qnr-positive and ESBL producing Salmonella isolates. J Antimicrob Chemother, 65, 2010, s. 872-875.
22.    Yigit, H., Queenan, A.M., Anderson, G.I.: Novel carbapenem-hydrolysing betalactamase KPC-1 from K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 45, 2001, s. 1151-1161.