• Beata Špániková, Stanislav Špánik, Dalibor Ondruš
• Osteoporóza pri nádorových chorobách závislých od hormónov
• Lek Obz, 59, 2010, č. 11, s. 449 – 452.

Súhrn

Osteoporóza je veľmi rozšírenou chorobou. Charakterizuje ju zmenšenie kostnej hustoty a riziko vzniku patologických zlomenín. Vyskytuje sa aj u onkologických pacientov, najmä pri hormónovej manipulácii – pri antiandrogénnej liečbe karcinómu prostaty a pri liečbe inhibítormi aromatázy pri karcinóme prsníka, aj pri všetkých malignitách, kde dochádza k poklesu koncentrácie pohlavných hormónov – po obojstrannej ovarektómii, po bilaterálnej, ale aj unilaterálnej orchiektómii. Potrebné je merať kostnú hustotu a v prípade zistenia osteoporózy ju liečiť. Liekom prvej voľby sú zatiaľ bisfosfonáty a v blízkej budúcnosti sa očakáva zavedenie denosumabu do klinickej praxe.

Kľúčové slová: osteoporóza – hormónová protinádorová liečba – bisfosfonáty – denosumab.

Lek Obz, 59, 2010, č. 11, s. 449 – 452.

Osteoporosis in hormone dependent malignant diseases

Summary

Osteoporosis is a very wide-spread disease. The decrease of bone density and high risk of low trauma fracture are typical symptoms. Also cancer patients treated with hormonal antitumor drugs - aromatase inhibitors in breast cancer patients and antiandrogen therapy in prostate cancer patients, are at risk of low BMD (Bone Mineral Density). There are other malignancies, where the decrease of sex hormones is significant – in patients after bilateral ovarectomy and bilateral or even unilateral orchiectomy. These patients are also at risk of low BMD. This is the main reason why it is necessary to measure BMD and in case of detecting osteoporosis the treatment is needed. Bisphosphonates are drugs of first choice in this indication and denosumab is expected to join the clinical practice in near future.

Key words: osteoporosis - hormonal antitumor therapy – bisphosphonates – denosumab.

Lek Obz, 59, 2010, 11, p. 449 – 452.

Osteoporóza je pandemická choroba, ktorá má vzostupný trend. Postihuje každú tretiu ženu po 50. roku života a každého piateho muža. Je príčinou vzniku patologických fraktúr. V USA je takýchto zlo­menín viac ako 1,5 milióna za rok. Zlomeniny vznikajú prevažne v oblasti stavcov (najmä v hrudnej a lumbálnej oblasti), proximálneho femuru a distálneho predlaktia (19). Do jedného roka po vzniku fraktúry zomiera 20 % pacientov a až 80 % ostáva závislých od pomoci inej osoby (8). Preto sa diagnostike a liečbe osteoporózy venuje celosvetová pozornosť.

Osteoporóza sa definuje ako systémová choroba kostí charakterizovaná poruchou mechanickej odolnosti kosti a v dôsledku toho zvýšením rizika zlomenín, pričom mechanická odolnosť závisí od množstva kostného minerálu a kvality kostnej hmoty (23). Remodelácia kosti prebieha počas celého života. V mladosti prevažuje kostná novotvorba a vo vyššom veku a u žien po menopauze začne prevažovať osteoresorpcia. Rizikovými faktormi osteoporózy sú fajčenie, alkoholizmus, deficit estrogénov, nízka telesná hmotnosť – BMI pod 19 kg/m2, nízky príjem vápnika, nedostatočný pohyb, niektoré chronické choroby, ako malabsorpcia, hepatopatie, nefropatie, endokrinné cho­roby, najmä tyreotoxikóza, hyperparatyreóza, už spo­mínaný deficit estrogénov a androgénov, Cushingov syndróm, inzulínodependentný diabetes mellitus, ale aj dlhodobá antikoagulačná a antikonvulzívna liečba.

Štandardnou diagnostickou metódou je dvojfotó­nová röntgenová absorpciometria. Ide o vyšetrenie BMD v oblasti proximálneho femuru, lumbálnej chrbtice a ako doplnok aj v oblasti distálneho predlaktia, v prí­pade výrazných deformačných alebo degeneratívnych zmien, ktoré môžu falošne zvýšiť kostnú hustotu, alebo u pacientov s hyperparatyreózou. Vyhodnotenie je porovnaním meranej kostnej denzity so zdravou mladou kosťou tzv. skóre T, alebo zdravou kosťou rovnakého veku, tzv. skóre Z, ktoré sa používa u detí, premeno­pauzových žien a u mužov mladších ako 50-ročných. Ide o štandardnú odchýlku, pričom pokles kostnej hustoty o 1 odchýlku sa považuje za normu, pri poklese o 2,5 odchýlky, teda T -2,5 a menej je nález hodnotený už ako pokles kostnej denzity na úroveň osteoporózy. Nález medzi -1,0 a –2,5 je na úrovni osteopénie. Pokles Z skóre pod -2,0 je už neprimeraný k fyziologickému poklesu vzhľadom k veku (23, 24). Osteoporózu možno diagnostikovať a liečiť aj na podklade vzniku neúrazovej (patologickej) zlomeniny. Vtedy meranie kostnej denzity slúži na to, aby bolo možné určiť rýchlosť poklesu kostnej hustoty efektivitu liečby s odstupom času, eventuálne zistiť zlyhanie liečby a potom pátrať po inej príčine poklesu kostnej hustoty, alebo zistiť príčinu nedostatočnej liečby a upraviť ju.

V súčasnosti sa už vo viacerých krajinách – Anglic­ku, Maďarsku, Rakúsku, USA a v iných štátoch používa tzv. FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Ide o odhad rizika vzniku patologickej – bezúrazovej zlomeniny na základe anamnézy rizikových faktorov (13). Každá krajina si individuálne stanovuje hranicu začatia antiporotickej liečby. Na Slovensku zatiaľ tento systém nie je ešte v praxi.

V klinickej praxi sa na stanovenie rizika využívajú aj markery kostnej remodelácie/novotvorby – osteokalcín, izoenzým alkalickej fosfatázy a markery kostnej re­sorpcie – peptidové fragmenty kolagénu typu 1 (NTx a CTx a ICTP). Sú to ukazovatele rýchlosti kostnej straty a pomáhajú lepšie stratifikovať liečbu a monitorovanie pacienta (22).

Niektoré onkologické choroby majú pomerne dobrú prognózu a pacienti dosahujú vo vysokom percente dlhodobé prežívanie bez príznakov choroby, ale sú spojené s rizikom poklesu kostnej denzity a so vznikom osteoporózy. K takýmto chorobám patrí karcinóm prsníka a karcinóm prostaty, ktoré sa liečia hormonálnou manipuláciou. Rizikoví sú pacienti po kastrácii – ovarektómii pre gynekologické malignity s poklesom koncentrácie estrogénov; potenciálne riziko je aj u pacientov s nádorom testis po orchiektómii s poklesom koncentrácie testosterónu a po totálnej ty­reoidektómii pre malígnu strumu na supresívnej liečbe. Estrogény majú kľúčové postavenie v kostnom meta­bolizme. Pôsobia na kostné tkanivo niekoľkými spôsobmi. Zvyšujú aktivitu osteoblastov a inhibujú ich apoptózu. Blokujú osteoklastogenézu a nepriamo inhibujú formáciu osteoklastov (cez TNF?, RANKL, IL-1 stimuláciou faktorov inhibujúcich osteoklasty, TGF?). Ovplyvňujú metabolizmus vápnika – zlepšujú resorpciu vápnika obličkami a črevom (4).

Karcinóm prostaty patrí medzi najčastejšie zhubné choroby u mužov, incidencia na Slovensku za posledný hodnotený rok 2006 dosahuje hodnotu 30,1/100 000 (25), pričom má stále vzostupný trend. V liečbe má priaznivý efekt a dobré výsledky hormónová manipulá­cia. Ide o zablokovanie tvorby testosterónu, čím sa znižuje aj koncentrácia estrogénov, čo vedie k poklesu kostnej denzity. Kým u zdravých mužov dochádza roč­ne k poklesu kostnej denzity o 0,5 %, u mužov na androgénodeprivačnej terapii (ADT) ide o pokles až o 4,7 percenta.

Zdá sa, že pokles kostnej denzity závisí aj od dĺžky podávania hormónovej liečby. Po 9 mesiacoch liečby je pokles rovnaký ako u pacientov po obojstrannej orchiektómii. V súbore 50 613 mužov liečených hor­mónovou liečbou pre karcinóm prostaty zaradených do sledovania v období od 1992 do 1997 pozoroval Shahinian vyšší výskyt osteoporózy aj patologických fraktúr v porovnaní s pacientmi bez liečby (27). Zo 17 682 pacientov, ktorí boli na antiandrogénnej liečbe, malo osteoporózu 6,9 % v porovnaní s 32 931 pacient­mi bez ADT, kde malo osteoporózu 3,7 %. Osteo­porotickú zlomeninu, ktorá vyžadovala hospitalizáciu, malo v skupine s ADT 5,2 % verzus 2,4 % bez andro­génodeprivačnej terapie. Išlo o signifikantný nárast zlomenín vo všetkých lokalitách (chrbtica, bedro, rebrá, predlaktie a rameno). Pokles BMD (bone mineral density, kostnej hustoty) je závislý od dĺžky ADT liečby. Po 9 mesiacoch je identický ako u pacientov po bilaterálnej orchiektómii. Sú práce, ktoré dokazujú koreláciu patologických zlomenín s vyššou mortalitou aj v oblasti proximálneho femuru, kde do jedného roka zomiera 20 % pacientov (8) a mortalita u mužov s patologickou zlomeninou stavca je vyššia ako u žien (15). Všetky tieto údaje ukazujú potrebu merať kostnú denzitu a identifikovať pacientov vhodných na antiporotickú liečbu.

V starostlivosti o pacientov s onkologickými chorobami je dôležitá aj diferenciálna diagnostika osteo­porózy a kostných metastáz. Na to slúžia pomocné zobrazovacie metódy – rtg. vyšetrenie, počítačová tomografia, magnetická rezonancia, gamagrafia skeletu. V prípade karcinómu prostaty je veľmi citlivým ukazovateľom progresie choroby prostatický špecifický antigén (PSA) a jeho voľná frakcia.

V liečbe je indikovaná, okrem substitúcie vápnika a vitamínu D aj antiporotická liečba. Liekom prvej voľby sú bisfosfonáty, kyselina zolendrónová, ibandronát, risedronát, alendronát. Znižujú vznik patologických zlomenín tým, že tlmia kostnú resorpciu. Majú výrazný antiresorpčný efekt. Inhibujú farensylpyrofosfátsyntetá­zu, ktorá bráni vzniku prenylovaných bielkovín, čo vedie k apoptóze osteoklastov. Inhibujú aj osteoklastogenézu a mobilizáciu osteoklastov (14). Pôsobia preventívne proti apoptóze osteoblastov. V účinku bisfosfonátov sa ukazuje ich protinádorový efekt. Bisfosfonáty inhibujú angiogenézu a spôsobujú tak apoptózu buniek a majú synergický efekt s antinádorovou liečbou. Nepriamo ovplyvňujú tvorbu metastáz tým, že znižujú inváziu do kosti a oslabujú adhéziu nádorových buniek ku kostné­mu tkanivu. Protinádorový efekt bisfosfonátov však závisí od dávky (20).

V klinických štúdiách potvrdila svoju účinnosť protilátka proti RANK – denosumab, ktorý sa s veľkou pravdepodobnosťou v skorej budúcnosti dostane do klinickej praxe. Sľubným sa ukazuje aj toremifén, nový modulátor estrogénových receptorov. Pri oboch preparátoch sa zistilo zníženie vzniku vertebrálnych a aj nevertebrálnych fraktúr u pacientov s karcinómom prostaty na ADT (10).

Karcinóm prostaty na hormónovej protinádorovej liečbe má v raných štádiách dobrú prognózu a dlho­ročné prežívanie. Vzhľadom na riziko vzniku osteo­porózy pri použití androgénodeprivačnej liečby si zasluhuje pozornosť aj z pohľadu ochrany kostného tkaniva a starostlivosti osteológov.

Karcinóm prsníka je druhou, veľmi podobnou skupinou onkologických pacientov s rizikom poklesu kostnej hustoty a so vznikom osteoporózy indukovanej hormónovou liečbou. Je to najčastejšia zhubná choroba u žien na Slovensku, incidencia v poslednom hod­notenom roku 2006 dosiahla hodnotu 52,6/100 000 (25). Pacientky s karcinómom prsníka tvoria skupinu zväčša postmenopauzových žien. U tých, ktoré sú po menopauze a majú pozitívne estrogénové receptory, sa používajú v adjuvantnej liečbe inhibítory aromatázy. Patrí sem letrozol, anastrozol a exemestán. Liečba trvá približne 5 rokov a ukazuje sa, že má lepšiu efektivitu ako liečba selektívnym modulátorom estrogénových receptorov tamoxifénom. Mnohé štúdie na niekoľkých tisíckach pacientok (ATAC, BIG 1-98, ARNO, MA.17) dokazujú zmenšenie kostnej hustoty v tejto skupine, a tým zvýšené riziko vzniku patologických zlomenín. Pokles kostnej denzity u postmenopauzových žien je 1 % ročne, pri liečbe karcinómu prsníka inhibítormi aromatázy ide o pokles 2,4 % v priebehu jedného roka (1, 5-7).

Mechanizmus protinádorového účinku inhibítorov aromatázy spočíva v blokovaní syntézy estrogénov z androgénov inhibíciou až inaktiváciou aromatázy. U žien po menopauze prudko klesá koncentrácia estrogénov. Najvýznamnejším zdrojom estrogénov sú androgény, ktoré sa konvertujú na estrogény pomocou enzýmu aromatáza. Pri zablokovaní tohto enzýmu je ich koncentrácia veľmi nízka, niekedy až nemerateľná. Estrogény majú však výrazný ochranný vplyv na kostné tkanivo – ich mechanizmus je opísaný vyššie. K tomuto riziku sa neraz pridáva aj samotná chemoterapia, ktorá môže spôsobiť pokles ročnej BMD až o 7,7 %. Preto je v tejto skupine pacientok vysoké riziko vzniku osteoporózy. Je niekoľko algoritmov starostlivosti o pacientky s karcinómom prsníka na hormónovej liečbe. Podľa „guidelines“ ASCO (American Society of Clinical Oncology) sa odporúča liečba bisfosfonátmi už pri poklese BMD na úroveň osteopénie, pri T-skóre pod -2,0 a pri pridruženom riziku už pri hodnote T skóre -1,0 až -2,0.

Podľa Hadjiho (12) sa bisfosfonáty a substitúcia vápnika s vitamínom D odporúčajú od T-skóre menej ako -2,0 a denzitometrické kontroly raz za dva roky. Ak je T-skóre vyššie ako -2,0 a ide o pacientku s karcinómom prsníka bez iných rizikových faktorov, odporúča sa zopa­kovať vyšetrenie kostnej denzity o rok a substituovať vápnik s vitamínom D. Karcinóm prsníka často metastázuje do kostí, a preto je dôležité oddiferencovať osteoporózu od generalizácie karcinómu prsníka do skeletu. Aj tu sa využívajú pomocné už spomínané zobrazovacie metódy.

V antiporotickej liečbe sa odporúčajú ako liek prvej voľby bisfosfonáty. Mnohé veľké placebom kontrolova­né štúdie svedčia pre účinnosť bisofosfonátov v znížení mortality na kostné príhody, ako aj pri znižovaní výskytu kostných príhod (14). Pacientky randomizované na pridanie bisfosfonátu k hormónovej liečbe mali lepšie celkové prežívanie ako pacientky na samotnej hor­mó­novej liečbe. Intravenózne podanie kyseliny zolendró­novej pacientkám s hormónovou liečbou – GnRH agonistov (gonadotropín uvoľňujúci hormón) po roku zvyšuje kostnú denzitu štatisticky významne v lumbálnej chrbtici aj v proximálnom femure (16). Aj u pacientok s karcinómom prsníka a v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy sa v klinických štúdiách osvedčil deno­sumab, ktorý čaká na zavedenie do klinickej praxe (10).

Neodmysliteľnou súčasťou liečby pacientok s osteo­porózou je substitúcia vápnika a vitamínu D. Vitamín D okrem ovplyvnenia resorpcie vápnika črevom a oblička­mi zvyšuje BMD a telesnú stabilitu. V dôsledku lepšej stability klesá počet pádov, a to vedie k redukcii rizika zlomenín. Vitamín D pôsobí ako hormón. Má receptory v mnohých tkanivách – aj v prsnej žľaze a v prostate. Ovplyvňuje bunkovú diferenciáciu, proliferáciu, apoptózu a pôsobí ako ochrana pred malígnou transformáciou. Podľa metaanalýz vitamín D by mohol priaznivo vplývať na prognózu karcinómu prostaty aj prsníka. Zistilo sa, že pacienti s karcinómom prsníka a prostaty majú štatisticky nižšiu koncentráciu vitamínu D, ako má zdravá populácia (10). Príjem vitamínu D sa odporúča 800 – 1000 IU denne a príjem vápnika by mal byť 1200 – 1500 mg denne v strave a v medikamentóznej forme (spolu). Pri tejto substitúcii je potrebné sledovať koncentráciu vápnika v sére a odpadu v moči. Odpo­rúča sa vyšetrovanie v 3 – 6 mesačných intervaloch. V prípade hyperkalciúrie a nízkej koncentrácie vápnika v sére sú vhodné tiazidy.

Na našom pracovisku sa venujeme onkologickým pacientom s rizikom poklesu kostnej denzity už od roku 2005. V súbore sme hodnotili 263 pacientok s karci­nóm prsníka, 42 dostávalo inhibítory aromatázy (22 anastrozol a 20 letrozol), 69 malo v liečbe selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM – tamo­xifén) a u 72 bola liečba tamoxifénom zmenená na inhibítor aromatázy. Osemdesiať pacientok bolo v dis­penzarizácii bez liečby. BMD sme merali v oblasti proximálneho femuru a lumbálnej chrbtice (stavec L1-4) celotelovým denzitometrom Hologic-Explorer. V prípade výrazných degeneratívnych zmien sme hodnotili aj distálne predlaktie. Hodnotili sme T-skóre. Referenčnú kostnú denzitu malo len 13,3 % pacientok a v 35 % sme zistili pokles BMD na úroveň osteoporózy. Zo skupiny hormónovo liečených pacientok malo osteo­porózu 53,1 % verzus 40,2 % v neliečenej skupine. Normálnu kostnú denzitu malo 3,1 % liečených pacientok verzus 16,8 v neliečenej skupine (p = 0,015) (26).

Ďalšou skupinou pacientov, ktorých považujeme za rizikových a sledujeme u nich kostnú denzitu, sú pacien­ti s nádormi testis po bilaterálnej, ale aj unilaterálnej orchiektómii. Analyzovali sme údaje od 879 pacientov. Priemerný vek v tejto skupine bol len 32 rokov. Deficit testosterónu – pod 12 nmol/l – malo 171 pacientov (19,5 %), zvýšenú koncentráciu markera kostnej resorpcie CTX malo 388 pacientov (44,1 %) a pokles kostnej denzity na úroveň osteopénie, resp. osteo­-porózy sme zistili u 445 pacientov (50,6 %). V tom čase sme hodnotili T-skóre (podľa vtedajšieho usmernenia na hodnotenie kostnej denzity aj u mužov). Pacientov po obojstrannej orchiektómii bolo 56 a nízku koncentráciu testosterónu (bez hormonálnej substitúcie) malo 47 (83,9 %), zvýšenú koncentráciu CTX 31 (55,4 %) pacientov (21).

Záver

Riziko vzniku osteoporózy u pacientov s nádormi závislými od hormónov s použitím hormonálnych manipulácií je ďaleko vyššie ako u pacientov bez onkologickej choroby. Ide o veľkú skupinu pacientov, ktorí majú vysokú kurabilitu, a to je ďalším dôvodom, prečo je potrebné venovať tejto chorobe pozornosť. V súčasnosti sú k dispozícii nielen pomerne citlivé a presné diagnostické možnosti, ale aj účinná terapia.

Literatúra

1.    BRUFSKY, A.M.: The involving role of bone-conserving therapy in patients with breast cancer. Sem Oncol, 37, 2010, Suppl. 1, s. 12-19.
2.    BRUFSKY, A.M.: Cancer treatment induced bone loss: pathophysiology and clinical perspectives. Oncologist, 13, 2008, č. 2, s. 187-195.
3.    COATES, A.S., KESHAVIAH, A., THURLIMANN, B., Mouridsen, H., Mauriac, L., Forbes, J.F., Paridaens, R., Castiglione-Gertsch, M., Gelber, R.D., Colleoni, M., La´ng, I., Mastro, L., Smith, I., Chirgwin J., NogaretJ. M., PienkowskiT Wardley, A., Jakobsen, J.H., Price, K.N., Goldhirsch, A.: Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol, 25, 2007, č. 5, s. 486-492.
4.    COLEMAN, R.E., ABRAHAMSON, P.A., HADJI, P.: Handbook of cancer-related bone diseases, Bristol: Bioscientifica, 2010, s. 91-131.
5.    COLEMAN, R.E., BODY, J.J., GRALOW, J.R, LIPTON, A.: Bone loss in patients with breast cancer receiving aromatase inhibitors and associated treatment strategies. Cancer Treat Rev, 34, 2008, Suppl. 1, s. 31-42.
6.    COLEMAN, R.E.: Effect of Anastrozol on bone mineral density- 5 years results from the „Arimidex“, Tamoxifen, alone or in combination (ATAC) trial. J Clin Oncol, 24, 2006, s. 511.
7.    COLEMAN, R.E., BANKS, L.M., GIRGIS, S.I., Kilburn L.S., Vrdoljak, E, Fox J, Cawthorn, S.J.: Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES): a randomised controlled study. Lancet Oncol, 8, 2007, č. 2, s. 119-127.
8.    COOPER, C.: The crippling consequences of fractures and their impact on quality of life for prostate cancer. N Engl J Med, 352, 2005, s. 154-164.
9.    DANIELL, H.W., DUNN, S.R., FERGUSSON, D.W., Lomas, G., Niazi, Z.: Progressive osteoporosis during hormone therapy for prostate cancer. J Urol, 163, 2000, č. 1, s. 181-186.
10.    ELLIS, G.: Denosumab (Prolia, Amgen) FDA Review & Approval. J Clin Oncol, 26, 2008, s. 4875-4882.
11.    GOODWIN, P.: Frequency of vitamin D (vit D) deficiency at breast cancer. Diagnosis and association with risk of distant recurrence and death in a prospective cohort study of T1-3, N0-1, M0 breast cancer. J Clin Oncol, 26, 2008, s. 9.
12.    Hadji, P., Body, J.J., Aapro, M.S., Brufsky, A., Coleman, R.E., GuisE, T., LIPTON, A., TUBIANA-HULIN, M.: Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss, Ann Oncol, 19, 2008, č. 8, s. 1407-1416.
13.    KANIS, J.A., JOHNELL, O., ODEN, A., Johansson, H., McCloskey, E.: FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int, 19, 2008, č. 4, s. 385-397.
14.    KOHNO, N., AOGI, K., MINAMI, H., Nakamura, S., Asaga, T., Lino, Y., Watanabe, T.: Zoledronic acid significantly reduces ske­letal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol, 23, 2005, č. 15, s. 3314-3321.
15.    LAU, E., ONG, K., KURTZ, S., Schmier, J., Edidin, A.: Mortality following the diagnosis of a vertebral compression fracture in the Medicare population. J Bone Joint Surg Am, 90, 2008, č. 7,
s. 1479-1486.
16.    MICHAELSON, M.D., KAUFMAN, D.S., LEE, H., McGovern, F.J., Kantoff, P.W., Fallon, M.A., Finkelstein, J.S., Smith, M.R.: Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with  prostate cancer. J Clin Oncol, 25, 2007, č. 9, s. 1038-1042.
17.    SMITH, M.R.: Therapy insight: osteoporosis during hormone  therapy for prostate cancer. Nat Clin Pract Urol, 2, 2005, č. 12,  s. 608-615.
18.    MORTIMER, J.E., PAL, S.K.: Safety consideratoins for use of bone-targeted agents in patients with cancer, Semin Oncol, 37, 2010, Suppl. 1, s. 66-72.
19.    National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin  Diseases. Available at: http://www.niams.nih.gov
20.    NEVILLE-WEBBE, H.L., GNANT, M., COLEMAN, R.E.: Potential anticancer properties of bisphosphonates. Semin Oncol, 37, 2010, Suppl. 1, s. 53-65.
21.    ONDRUŠOVÁ, M., ONDRUŠ, D., DUŠEK, L., ŠPÁNIKOVÁ, B.: Damage of hormonal function and bone metabolism in long term survivors of testicular cancer. Neoplasma, 56, 2009, č. 6, s. 473-479.
22.    PAYER, J., ROVENSKÝ, J., KILLINGER, Z.: Lexikón osteoporózy, Bratislava: SAP, 2007, 75 s.
23.    RIZZOLI, R.: Postmenopausal osteoporosis, London: Current Medicine Group Ltd, 2005, 118 s.
24.    SAAD, F., EASTHAM, J.: Maintaining bone health in prostate cancer through the disease continuum. Semin Oncol, 37, 2010, Suppl. 1,  s. 30-37.
25.    SAFAEI DIBA, Ch., PLEŠKO, I., HLAVA, P., OBŠITNÍKOVÁ, A.: Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike 2006. Bratislava: NOR SR, NCZI, 2010, 177 s.
26.    ŠPÁNIK, S., ŠPÁNIKOVÁ, B.: Bone mineral density in early breast cancer patients. Bratisl Lek Listy, 111, 2010, č. 1, s. 27-32.
27.     SHAHINIAN, V.B., KUO, Y.F., FREEMAN, J.L., GOODVIN, J.S.: Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med, 352, 2005, č. 2, s. 154-164.

Beata Špániková, Stanislav Špánik, Dalibor Ondruš
(Z Internej-osteologickej ambulancie Onkologického ústavu sv. Alžbety, Bratislava,  Internej-onkologickej kliniky Onkologického ústavu sv. Alžbety, Bratislava, prednosta prof. MUDr. S. Špánik CSc.,
I. onkologickej kliniky LFUK a OÚSA, Bratislava,  riaditeľ doc. MUDr. J. Kaušitz, CSc.)