Contribution to the etiopathogenesis of colorectal carcinoma

V lekárskych časopisoch sa objavujú stále častejšie práce o význame mikrobiómu (1). Ukazuje sa, že táto pozornosť sa zameriava na mikrobióm právom. V našej aktualite sa zameriame na jeho vzťah ku kolorektálnemu karcinómu. Pozornosť tomuto problému súvisí aj s tým, že marec sa na celom svete venuje prevencii kolorektálneho karcinómu.

Kolorektálny karcinóm (CRC) je tretím najčastejším onkologickým ochorením a druhou najčastejšou príčinou úmrtí súvisiacich s onkologickým ochorením. Na Slovensku je najčastejšie diagnostikovaným karcinómom (2). Všeobecne vieme, že na vzniku CRC sa podieľajú fajčenie, konzumácia alkoholu, obezita a cukrovka (3, 4). Ďalšie, najmä genetické a epigenetické zmeny génov a proptoonkogénov môžu viesť k neoplastickej transformácii  epitelu hrubého čreva. Tento proces výrazne súvisí s mikrobiómom, čo naznačuje čoraz viac štúdií. Najvyššiu mikrobiálnu hustotu a druhovú diverzitu mikroorganizmov obsahuje hrubé črevo (črevný mikrobióm) (5). Je to najmä v dôsledku zásaditého pH, dostatku živín, nízkej koncentrácie žlčových solí a pankreatických sekrétov. Napriek tejto zložitosti sa ukazuje, že významnú úlohu vo funkcii mikrobiómu má udržiavaná rovnováha. Práve narušením rovnováhy zloženia črevného mikrobiómu vzniká nová situácia – tzv. dysbióza, ktorá vedie k zvýšeniu permeability črevného epitelu, poruchám imunitnej odpovede, oxidačnému stresu a zápalu. Črevné bakteriálne kmene Bacteroides fragilis a Escherichia coli sú schopné napádať ochrannú hlienovú vrstvu hrubého čreva a vytvárajú mikro­prostredie, ktoré vyvoláva chronický zápal a následné poškodenie DNA, čím vzniká podhubie pre tvorbu nádorov.

Škodlivé baktérie dokážu vyvola zápalový proces aj u osôb, ktoré nemajú dedičnú záťaž. Až doteraz nebolo odborníkom jasné, aké baktérie  rakovinu spúšajú.

Testovanie 25 vzoriek sliznice hrubého čreva pacientov potvrdilo, že kmeň Bacteroides fragilis produkuje toxín indukujúci zápal hrubého čreva. Escherichia coli zasa produkuje tzv. kolibaktín, ktorý spôsobuje mutácie DNA v bunkách. Koexistencia účinkov týchto dvoch toxínov črevných baktérií dokáže podľa vedcov vyvolať ideálne prostredie pre vznik rakoviny.

Tieto poznatky otvárajú nové možnosti prevencie,  hľadania nových markerov, ale aj liečby kolorektálneho karcinómu. Zápal dnes stojí na začiatku patogenézy nielen zápalových a metabolických ochorení, ale aj onkologických ochorení.
Gastrointestinálny mikrobióm má pre celkové zdravie človeka obrovský význam (5). Mikroorganizmy GIT ovplyvňujú 4 zásadné oblasti činnosti ľudského organizmu: metabolickú, ochrannú, štrukturálnu a neuro­logickú.

Dysbióza črevnej mikrobioty sa priamo premieta do narušenia črevného imunitného systému, čo vedie k vzniku mnohých ochorení (napr. civilizačné ochorenia, metabolické ochorenia, onkologické ochorenia) (6, 12). V literatúre sa uvádza Crohnova choroba, ale aj také ochorenia, ako je roztrúsená skleróza, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, psoriáza, diabetes mellitus, obezita, astma, alergie, dokonca psychické ochorenia a poruchy (napr. aj poruchy autistického spektra) a mnohé ďalšie (6,7, 9). Len podotýkame, že zloženie črevnej flóry úzko súvisí s emocionálnym a fyziologickým stresom.

Záverom

Nakoľko sa ukazuje, že baktérie ovplyvňujú vznik a rozvoj nádorového ochorenia čreva, čoraz viac pozornosti sa sústreďuje na možnosti využitia informácií o mikrobióme v rámci diagnostiky a liečby pacientov s CRC. Detekcia tvorby bakteriálneho biofilmu na sliznici hrubého čreva môže by užitočná pri určení vývoja onkologického ochorenia (8, 10).

Detekcia stavu črevného mikrobiómu v zdraví a v chorobe môže významne napomôc personalizovanému prístupu v medicíne a k usmerneniu primárnej prevencie. Otvára sa otázka sprievodnej liečby viacerých ochorení, ktorá negatívne ovplyvňuje črevný mikrobióm. Hovoríme najmä o liečbe antibiotikami, rôznymi antibakteriálnymi látkami, o liečbe chemoterapeutikami u onkologických pacientov, ale aj o aplikácii inhibítorov protónovej pumpy alebo nesteroidných antireumatík.

Literatúra
    1.    DUKÁT A, KUBÍKOVÁ E, PAYER J, ŠIMKO F. Aké sú možné úlohy črevného mikrobiómu v procese vývoja endotelovej dysfunkcie a následnej aterotrombózy. Interná med 2018, 18 (9): 383-385.
    2.    BERNADIČ M, DUCHOŇ R, ROVENSKÁ E, TOMÁŠ M, PINĎÁK D. Kolorektálny karcionóm: najčastejší zhubný nádor v Maďarsku a na Slovensku. Nový pohľad na etiopatogenézu. Lek obz  2018, 67 (1): 84-85.
    3.    BÁTOVSKÝ M, BERNADIČ M, Jr, HRČKA R, PEKÁREK B, ŠÁLEK T. Aktuality v problematike kolorektálneho karcinómu. Bratislava: Herba 2020, 175 s.
    4.    HOVANJEC I, BERNADIČ M, Jr, ŽIDEKOVÁ L, MLADOSIEVIČOVÁ B. Vybrané rizikové faktory spoločné pre kardiologické a onkologické ochorenia. Lek obz 2020, 69 (1): 11-16.
    5.    LIPTÁKOVÁ A, a kol. Lekárska mikrobiológia. Herba: Bratislava 2023, 750 s.
    6.    BERNADIČ M, Jr, BERNADIČ M. Aktuálne otázky patofyziológie zhubných nádorov kolorekta. Lek obz, 71, 2022, č. 6-7,
s. 270-272.
    7.    BERNADIC M, Jr, DUCHON R, AZIRI R, MLADOSIEVICOVA B. New principles of cancer therapy give new hope for oncological patients. Nobel Prize in Physiology and Medicine 2018. Bratisl Med J 2019, 120 (1): 15 – 18. DOI: 10.4149/BLL_2019_002
    8.    BERNADIČ M, BERNADIČ M, Jr. Na scéne neznámy proteín FAM110A. Môže pomôc pri odhalení príčin vzniku onkologických ochorení? Lek Obz, 2021, 70(10): 383-384.
    9.    GHOSH TS, RAMPELLI S, JEFFERY JB, et al. Mediterranean diet intervention alters the gut microbiome in older people reducing frailty and improving health status: the NU-AGE 1-year dietary intervention across five European countries. Gut 2020, 69:1218-1228.
10.    DUKÁT A, PAYER J, KYSELOVIČ J, GONCALVESOVÁ E, BERNADIČ M, ŠIMKO F. Čo priniesol nový konsensus odborných spoločností pre pacientov s diabetes mellitus s komplikáciou vývoja do srdcového zlyhávania. Lek Obz 2022, 71 (12): 526-533.
11.    DUKÁT A, PAYER J, KYSELOVIČ J, KOLLER T, KRIŠKA M, BERNADIČ M, ŠIMKO F. Nový prediktívny biomarker fenylacetylglutamín z črevného mikrobiómu a predikcia kardiovaskulárneho rizika. Lek Obz 2023, 72 (3): 123-126.
12.    JAKUŠ V, EDELSTEIN R, BERNADIČ M, Jr, KURAČKA Ľ, MUCHOVÁ J, TURECKÝ L. AGE-RAGE stres: význam pomeru AGE/sRAGE študovaného pri rôznych ochoreniach. Čas III. RAGE a jednotlivé chorobné stavy, starnutie a staroba. Lek Obz 2023, 72 (1): 4-13.

Citácia:
BERNADIČ M., BERNADIČ M.: Príspevok k etiopatogenéze kolorektálneho karcinómu. Lek obz 2022, 72 (4): 191-192

Michal BERNADIČ 1, Marián BERNADIČ 2

1 Klinika chirurgickej onkológie NOÚ a SZU, Bratislava, prednosta prof. MUDr. D. Pinďák, PhD.
2 Ústav patologickej fyziológie LF UK, Bratislava, prednosta prof. MUDr. F. Šimko, CSc., FRCP